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Projekt
Die Bedeutung des Alterns für das Schädel-Hirn-Trauma in Kombination mit Hämorrhagie: Rolle des H2S-Systems
Antragstellerin
Dr. Tamara Merz
Fachliche Zuordnung
Anästhesiologie
Förderung
Förderung seit 2022
Projektkennung
Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 465409392
Ein hämorrhagischer Schock (HS) und/oder ein Schädel-Hirn-Trauma (SHT) bestimmen das Outcome nach Polytrauma. Die "schnelle Korrektur der O2-Schuld" sowie die Vermeidung einer Gewebehypoxie im Gehirn sind die Eckpfeiler der Akuttherapie nach HS und SHT. Die Wiederherstellung der Gewebeperfusion stellt jedoch durch die Bildung reaktiver Sauerstoff- (ROS) und Stickstoff(RNS)-Spezies eine Ischämie/Reperfusions(I/R)-Sequenz dar. Fortgeschrittenes Alter und/oder kardiovaskuläre Vorerkrankungen sind durch progredienten Anstieg der ROS-Bildung und eine mitochondriale Dysfunktion charakterisiert, und deshalb zeigen ältere bzw. kardiovaskulär komorbide Patienten ein mehrfach erhöhtes Risiko der Mortalität bzw. bleibender Hirnschäden nach HS und SHT. Fortgeschrittenes Alter und/oder kardiovaskuläre Vorerkrankungen sind darüber hinaus mit einer gestörten endogenen Verfügbarkeit des sogenannten "3. gasförmigen Mediators" H2S verbunden; die genetische Deletion der Cystathionin-γ-Lyase (CSE-ko), des wichtigsten H2S-produzierenden Enzyms im Gefäßendothel, führt zur Entwicklung einer arteriellen Hypertension, der häufigsten Komorbidität im Alter. Zudem spielt die endogene, von der CSE abhängige H2S-Verfügbarkeit eine wesentliche Rolle in der adaptativen Antwort auf akute Stresszustände; schließlich war die exogene Zufuhr von H2S therapeutisch wirksam in diversen Modellen des SHT bzw. des HS. Unter Verwendung eines neuen, intensivmedizinisch behandelten Mausmodells einer Kombination eines durch ein akutes subdurales Hämatom (ASDH) ausgelösten SHT mit einem HS in Wildtyp- und CSE-/-Mäusen soll Teilprojekt U2 die Rolle von Alter, Geschlecht und des CSE/H2S-Systems auf eine akute Hirnschädigung nach ASDH + HS untersuchen. Ein ASDH wird als Modell des SHT benutzt, weil es zum einen das am besten reproduzierbare Modell des SHT darstellt, zum anderen eine besonders wichtige Rolle in der Klinik bei SHT beim älteren, vaskulär komorbiden Patienten spielt. Die Datenerhebung umfasst ein so genanntes "multi-modales Hirn-Monitoring", regionale und systemische Marker der Hirnschädigung sowie der ROS- und RNS-Bildung und post mortem die hirnspezifische Analyse von Zelltod, Neuroinflammation und mitochondrialer Atmung. Ergänzend zum mechanistischen Ansatz durch Verwendung von CSE-ko-Mäusen wird der translationale Aspekt durch exogene H2S-Zufuhr analysiert: als zusätzliche Maßnahme zur Standardintensivtherapie entsprechend den Leitlinien der Behandlung von SHT und HS zur Vermeidung sekundärer Hirnschäden wird Natriumthiosulfat (Na2S2O3) verwendet, eine als Medikament zugelassene Substanz ohne nennenswerte Nebenwirkungen, dessen organ-protektive Effekte auf Lunge, Herz und Niere wir zuvor bei CCSE-ko-Mäusen nach stumpfem Thoraxtrauma und HS sowie bei Schweinen mit Koronarsklerose und deshalb reduzierter CSE-Expression nachweisen konnten.
DFG-Verfahren
Forschungsgruppen
Mitverantwortlich
Professor Dr. Peter Leonhard Radermacher
