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Projekt
Gezielte A20-Therapie zur individualisierten Behandlung und Verbesserung des Langzeitverlaufs bei alkoholintoxikiertem Trauma
Antragstellerin
Professorin Dr. Borna Relja
Fachliche Zuordnung
Orthopädie, Unfallchirurgie, rekonstruktive Chirurgie
Förderung
Förderung seit 2022
Projektkennung
Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 465409392
Schweres Trauma führt zu einem systemischen Entzündungssyndrom (SIRS), das eine übermäßige Freisetzung von Zytokinen (TNF-α, IL-1β, IL-6) und die Aktivierung von Immunzellen verursacht. Während Entzündungen für die Gewebereparatur notwendig sind, kann eine übermäßige Aktivierung zum Multiorgan-Dysfunktionssyndrom führen. Traumapatient:innen erleben häufig eine biphasische Immunantwort, bei der eine anfängliche Hyperinflammation in das kompensatorische antiinflammatorische Response-Syndrom (CARS) übergeht, was das Infektionsrisiko erhöht. Der Transkriptionsfaktor NF-κB spielt eine zentrale Rolle in der durch Trauma induzierten Entzündungsreaktion, wobei das regulatorische Protein A20 (TNFAIP3) NF-κB unterdrückt und so Entzündungen abschwächt. Seine Rolle bei Multiorgan-Traumata ist jedoch noch nicht vollständig verstanden. Akute Alkoholintoxikation (AAI) beeinflusst Immunantworten in zwei Phasen: Zunächst wird die Entzündungsreaktion gehemmt, später jedoch eine verlängerte Immunsuppression gefördert, was das Infektionsrisiko und Organschäden erhöht. Diese Studie untersucht, wie AAI die A20-Expression moduliert und damit langfristig Traumaoutcomes beeinflusst. Aufbauend auf vorläufigen Daten zielt dieses Projekt darauf ab, Immunantworten nach Trauma durch TNIP3-Inhibition–einen spezifischen A20-Modulator–gezielt zu steuern. Die drei zu testenden Hypothesen sind: H1-Erhöhte A20-Aktivität verstärkt Immunsuppression und langfristige Organschäden bei Trauma und AAI, H2-Die gezielte Hemmung von A20 durch TNIP3-Inhibition stellt die Immunzellfunktion bei alkoholintoxikierten Traumapatient:innen wieder her, und H3-Die Hemmung von TNIP3 rekalibriert die Entzündungsreaktion, reduziert Organschäden und verbessert das Überleben bei Trauma und AAI. Die Studie umfasst drei miteinander verknüpfte Arbeitspakete (AP). AP1-In-vivo-Studien: Mithilfe von A20-Knockout (KO) und Wildtyp (WT) Mäusen, die einem Trauma mit/ohne AAI ausgesetzt werden, werden Immun- und Organreaktionen über 21 Tage untersucht. Wichtige Marker wie TNF-α, IL-6, NF-κB-Aktivierung, Überlebensraten und histologische Schäden werden gemessen. AP2-Ex-vivo-Analyse der Immunfunktion: Blutproben von Traumapatient:innen werden auf Immunsuppressionsmarker untersucht. Zudem wird die TNIP3-Inhibition in hepatischen und Immunzellen getestet, um ihre Fähigkeit zur Wiederherstellung der Immunfunktion zu bewerten. AP3-Therapeutische A20-Targeting-Strategie: Die Hemmung von TNIP3 wird in vivo untersucht, um ihre Wirkung auf Entzündungen, Immunsuppression und langfristige Organfunktion zu bestimmen. Diese Studie zielt darauf ab, A20 als zentralen Regulator posttraumatischer Immunantworten zu identifizieren und die TNIP3-Inhibition als potenzielle Therapie zu evaluieren. Die Erkenntnisse werden neue Einblicke in die durch Trauma induzierte Immunfehlregulation liefern und innovative Strategien zur Verbesserung der Behandlung von alkoholintoxikierten Traumapatient:innen durch präzise Immunmodulation aufzeigen.
DFG-Verfahren
Forschungsgruppen
