Ruthenium-Peptid-Biokonjugate für photoaktivierte Chemotherapie

• Antragstellerin: Dr. Irene Regeni
• Fachliche Zuordnung: Biologische und Biomimetische Chemie ; Anorganische Molekülchemie - Synthese, Charakterisierung ; Biochemie
• Förderung: Förderung von 2021 bis 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 495675456

Da toxische Wirkstoffe nicht nur Tumore, sondern auch gesunde Organe angreifen, gehören starke Nebenwirkungen zu den schwerwiegendsten Problemen in aktueller Chemotherapie gegen Krebs. Die lokale Wirkstoffaktivierung durch Bestrahlung des Tumors mit Licht ist ein vielversprechender Ansatz, um zu kontrollieren, wo die Toxizität entfaltet wird. Metallkomplexe sind gut zur photoaktivierten Chemotherapie geeignet, die Aktivierungswellenlänge ist jedoch oft zu niedrig, um hohe Gewebedurchdringung zu gewähren. Auch das Potential, in Krebszellen einzudringen, wird oft nur durch unselektive Justierung der Lipophilie gesteuert. Des Weiteren beruht die Phototoxizität von Metallkomplexen oft auf Sauerstoff-abhängigen Mechanismen, während viele Tumorgewebe geringe Sauerstoffkonzentrationen aufweisen.Das Ziel dieses Vorhabens ist die Entwicklung neuer metallbasierter Wirkstoffe, die durch rotes oder nah-infrarotes Licht aktiviert werden, durch kontrollierte Mechanismen in Zellen eindringen und hohe Phototoxizität auch in Krebszellen mit niedrigen Sauerstoffkonzentrationen hervorrufen. Das Design basiert auf der Bindung von mehreren Ru(II)-Metallkomplexen an biologisch aktive Peptide mit Antitumoraktivität. Die Rutheniumkomplexe werden eine feinjustierte Koordinationsumgebung aufweisen, die eine Aktivierung durch rotes oder nah-IR-Licht erlaubt. Weiter werden die Peptide Methionine für die Rutheniumkoordination enthalten und die kontrollierte zelluläre Aufnahme der Wirkstoffvorstufe in Krebszellen ermöglichen. Beide Komponenten werden sich im Dunkeln gegenseitig deaktivieren, wodurch geringe Toxizität resultiert. Durch lichtinduzierte Spaltung der Ruthenium-Thioether-Bindungen werden dann beide bioaktive Komponenten aktiviert, was Krebszellen abtöten wird.Die Neuartigkeit dieses Vorhabens besteht in der Kombination metallbasierter, photoaktivierter Chemotherapie mit therapeutischen Peptiden, um die Phototoxizität durch Synergien zwischen beiden Photoprodukten zu erhöhen. Durch die Zusammenführung von Lichtaktivierung, welche in zeit- und ortsaufgelöste Freisetzung der Toxizität resultiert, und bioaktiven Peptiden, welche die Aufnahme in Krebszellen verbessern wird, liefert dieses Projekt neue, fundamentale Erkenntnisse zur Interaktion sowohl von Peptiden und Metallkomplexen als auch zwischen metallbindenden Peptiden und Zellen. Es wird zur Entwicklung der Phototherapie zur Krebsbehandlung mit drastisch reduzierten Nebenwirkungen beitragen.

• DFG-Verfahren: WBP Stipendium
• Internationaler Bezug: Niederlande
• Gastgeber: Professor Dr. Sylvestre Bonnet