Untersuchung der mechanistischen und therapeutischen Konsequenzen der LZTR1-RIT1 Signalachse im hepatozellulären Karzinom

• Antragsteller: Professor Dr. Darjus-Felix Tschaharganeh
• Fachliche Zuordnung: Pathologie
• Förderung: Förderung seit 2022
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 495696666

Das hepatozelluläre Karzinom (HCC) ist die häufigste Form des Leberkrebses und eine der lethalsten Tumorentitäten. Aufgrund des Fehlens von Mutationen für welche spezifische Inhibitoren existieren und der hohen intratumoralen Heterogenität ist die Therapie des HCCs wenig effektiv und Patienten mit fortgeschrittenem HCC haben eine sehr schlechte Prognose. Basierend auf verfügbaren Daten der Genomsequenzierung hunderter Lebertumoren konnten wir zum einen Mutationen in dem Gen LZTR1 identifizieren und zum anderen zeigte sich das RIT1 in zahlreichen HCCs amplifiziert vorliegt. Interessanterweise wurde LZTR1 erst kürzlich als ein neuer negativer Regulator des onkogenen RAS/MAPK Signalwegs beschrieben. Hierbei reguliert LZTR1 die Stabilität zahlreicher RAS Proteine, einschließlich RIT1. Die funktionelle Beeinträchtigung von LZTR1 sowie die Überexpression von RIT1 sollten demnach die Aktivität des MAPK-Signalwegs erhöhen. In diesem Projekt werden wir die funktionelle Relevanz von LZTR1/RIT1 im HCC genauer charakterisieren und untersuchen ob sich die Expression beider Faktoren als Biomarker für den Einsatz zielgerichteter Therapien die den MAPK Signalweg inhibieren eignet. Hierfür analysieren wir zunächst die Expression von LZTR1 und RIT1 mittel Tissue-Microarrays in bereits charakterisierten humanen HCC Proben. Mittels humaner und muriner Zellkulturmodelle und unter Zuhilfenahme modernster Maus-Modelle des HCC untersuchen wir einerseits die molekularen Mechanismen die einer tumorfördernden Wirkung von Alterationen in LZTR1 und RIT1 zugrunde liegen. Anderseits werden wir überprüfen ob ein Zusammenhang zwischen LZTR1 und RIT1 Expression und Effizienz einer Behandlung mit Therapeutika die den MAPK Signalweg inhibieren besteht (z.B. MEK Inhibitoren die bereits klinisch getestet werden). Hierfür legen wir einen Schwerpunkt auf Mausmodelle in denen wir genetische Veränderung mittels CRISRP/Cas einfach und gezielt in Leberzellen vornehmen. Dabei erfolgt die Tumorentwicklung autochthon, also im betroffenen Organ selbst, was die Situation in humanen Patienten im Gegensatz zu transplantierten Tumoren, die ektopisch wachsen, besser widerspiegelt da sowohl das Tumorwachstum als auch die therapeutische Applikation im Kontext des gesamten Organismus der Tiere analysiert werden kann. Durch dieses Projekt werden wir erstmals die Rolle von LZTR1 und RIT1 in der Entstehung und im Wachstum des Leberkarzinoms charakterisieren. Basierend auf unseren Daten wird sich ableiten lassen in wie weit die Expression von LZTR1 und RIT1 als prädiktiver Indikator für die Effizienz einer Behandlung mit MAP-Kinase Inhibitoren im HCC dienen kann.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen