Heparanase und Makrophagen migrationsinhibierender Faktor als diagnostische/therapeutische Zielstrukturen bei Trauma und hämorrhagischem Schock-assoziiertem Multiorganversagen

• Antragsteller: Privatdozent Dr. Lukas Martin
• Fachliche Zuordnung: Orthopädie, Unfallchirurgie, rekonstruktive Chirurgie
• Förderung: Förderung seit 2022
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 465409392

Verletzungen mit multiplen Traumata sind eine der führenden Todesursachen weltweit und führen zu 4,8-5 Millionen Todesfällen pro Jahr. Eine der häufigsten Folgen bei Polytrauma ist das Multiorganversagen (MOF), das für 51-61 % aller Todesfälle bei Traumata verantwortlich ist. Die systemische Entzündung nach einem Trauma wird durch eine Vielzahl von Faktoren, wie einer schlechten Sauerstoffversorgung sowie der Freisetzung von DAMPS (damage associated molecular patterns), die durch eine Gewebeverletzung verursacht werden, ausgelöst. Heparanase setzt nach sterilen oder infektiösen Insulten spezifisch Heparansulfat (HS)-Fragmente frei, was zu einer Degradation der endothelialen Glykokalyx und einer erhöhten Gefäßpermeabilität führt. Das proinflammatorische Zytokin MIF (macrophage migration inhibitory factor) ist mit lokaler oder systemischer Entzündung assoziiert und erhöhte MIF-Plasmaspiegel korrelieren mit einem schlechten Outcome bei Patienten mit Sepsis, systemischem inflammatorischem Response-Syndrom (SIRS) und anderen kritischen Erkrankungen.In unseren eigenen Vorarbeiten haben wir 2 Schlüsselfamilien identifiziert, die an der Pathogenese von kritischen Erkrankungen beteiligt sind: MIF und Heparanase. Wir konnten zeigen, dass Polytrauma-Patienten bei Ankunft in der Notaufnahme (ER) signifikant erhöhte MIF-Spiegel aufwiesen. Ähnliche Befunde konnten in einem murinen hämorrhagischen Schock Modell nachgewiesen werden. Die Behandlung mit dem MIF-Inhibitor ISO-1 reduzierte die MIF-Spiegel signifikant und milderte die Organschäden und den Blutdruckabfall ab. Darüber hinaus konnten wir zeigen, dass die Heparanase-Aktivität und die HS-Serumspiegel bei Patienten mit septischem Schock im Vergleich zu gesunden Probanden signifikant erhöht waren. Die Frage, die sich nun stellt, ist, wie das MIF- und das Heparanase-System bei Traumapatienten interagieren. Unser Ziel ist es, das Verständnis der Kinetik und der klinischen Relevanz dieser Familien bei Polytrauma zu verbessern und mögliche Signalwege aufzuklären, die für die protektiven Effekte der MIF-Inhibition verantwortlich sind. Unsere vorläufigen Daten deuten auf ein therapeutisches Potenzial der MIF-Inhibition hin, das durch dieses Projekt bestätigt werden soll, um eine adäquate therapeutische Strategie zur Verhinderung und/oder Umkehrung von Organschäden/-versagen bereitzustellen. Daher schlagen wir die folgende Hypothese vor:H1: Erhöhte Serumspiegel von Mitgliedern des Heparanase-Systems und des MIF-Systems sind mit einem komplizierten klinischen Verlauf und einer erhöhten Mortalität bei Patienten mit Polytrauma assoziiert. H2: Heparanase, MIF, MIF-2 und sCD74 tragen zur Organschädigung durch Polytrauma bei, indem sie den CD74/AMPK-Weg, den JNK- und PI3K-Akt-Weg und den ERK-1/2-Weg vermitteln. H3: Die pharmakologische Inhibition von MIF durch ISO-1 mildert die posttraumatische Immunsuppression, Organschädigung/-versagen und verbessert das Ergebnis nach experimentellem Polytrauma.

• DFG-Verfahren: Forschungsgruppen
• Teilprojekt zu: FOR 5417: Translationale Polytraumaforschung zur Bereitstellung diagnostischer und therapeutischer Instrumente zur Verbesserung des Outcome
• Mitverantwortlich: Professor Dr. Gernot Marx