Charakterisierung von TREM2-exprimierenden, pathogenen Makrophagen in alternden und genetisch erkrankten peripheren Nerven.

• Antragsteller: Professor Dr. Rudolf Martini
• Fachliche Zuordnung: Molekulare und zelluläre Neurologie und Neuropathologie
• Förderung: Förderung seit 2022
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 495793879

Alterungsprozesse sind erhebliche Risikofaktoren für das Nervensystem. Neuere Erkenntnisse der Arbeitsgruppe haben gezeigt, dass hiervon auch periphere Nerven betroffen werden. Hier zeigen die großkalibrigen Axone sowohl auffällige Formveränderungen, als auch eine Degeneration des Myelins. Während die axonalen Formveränderungen unabhängig von Entzündungsprozessen sind, sind Makrophagen an den demyelinisierenden Prozessen maßgeblich beteiligt, ein Vorgang, den wir früher in ähnlicher Form in Modellen für erblich bedingte Neuropathien beschrieben. Interessanterweise ist für diesen pathogenen Vorgang das ansonsten modulierende Molekül TREM2 notwendig. Im vorliegenden Antrag sollen nun die molekularen Eigenschaften der pathogenen Makrophagen im alternden wie auch im genetisch-erkrankten peripheren Nerven untersucht werden. Hierzu vergleichen wir mittels Einzelzell-RNA-Sequenzierung das Transkriptionsmuster vorsortierter Makrophagen, die aus dem Nerven isoliert wurden. Hierbei werden die Transkriptionsmuster von alternden und genetisch erkrankten, wie auch von normal-adulten Mäusen vergleichend untersucht. Ferner werden auch zur Identifizierung von pathogenen Kernsignaturgenen Makrophagen von TREM2-defizienten Mäusen untersucht (alternde und genetisch erkrankte), die zwar in ihrer Anzahl im Nerven erhöht, aber nicht pathogen sind. Validierungsexperimente sollen u.a. zeigen, dass die identifizierten pathogenen Makrophagen tatsächlich an pathogenetisch kritischen Stellen in betroffenen Nerven zu finden sind, wie z. B. am Interface zwischen Basallaminae und äußeren Schwannzell-Membranen von demyelinisierenden Fasern. Schließlich wird die Hypothese mittels geeigneter fate-mapping Mutanten überprüft, ob die pathogenen Makrophagen monozytärer Herkunft sind. Unser Projekt soll neue Erkenntnisse zur zellulären und molekularen Pathogenese alternder und genetisch erkrankter peripherer Nerven liefern.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen