Toxizität von verarbeitetem rotem Fleisch: Endogene Bildung unterschiedlicher Häm-Spezies und ihr Potenzial zur Förderung der Dickdarmkrebsentstehung

• Antragstellerin: Dr. Tina Kostka
• Fachliche Zuordnung: Toxikologie, Laboratoriumsmedizin
• Förderung: Förderung seit 2022
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 495865234

Epidemiologische Studien zeigen einen Zusammenhang zwischen dem Verzehr von verarbeitetem roten Fleisch und der Entwicklung von kolorektalen Karzinomen. Obwohl die genauen Ursachen und Mechanismen bisher noch nicht eindeutig identifiziert werden konnten, galt nitrosyliertes Häm, welches bei der Zugabe von Pökelsalzen zu Fleisch- und Fleischprodukten entsteht, lange Zeit als einer der wichtigsten prokanzerogenen Faktoren. Durch eigene Vorarbeiten konnte diese Hypothese erstmals in Zweifel gezogen werden. Außerdem rücken die Ergebnisse die bis dahin im Lebensmittelbereich völlig unbekannte Substanz β-Hämatin als mögliches endogen gebildetes Kanzerogen in den Fokus. Zur Wirkung dieser Substanz sind bereits erste toxische Effekte auf Makrophagen und Pneumozyten bekannt. Zudem zeigt die Literatur, dass β-Hämatin unter bestimmten Bedingungen auch in den Organen von Säugern gebildet werden kann. Eine Exposition des Menschen durch den Verzehr von verarbeitetem Fleisch wäre demnach möglich. Im Kontext der Kanzerogenität von verarbeitetem Fleisch wurde β-Hämatin bisher nicht betrachtet. Es gibt weder Studien zu β-Hämatin als Komponente der humanen Ernährung und Verdauung, noch wurden eventuelle toxische Effekte auf das Darmepithel analysiert. Diese Forschungslücken sollen im Rahmen des beantragten Projekts mittels weiterführender Untersuchungen geschlossen werden.Erstmals wird β-Hämatin mit der humanen Ernährung in Verbindung gebracht und die endogene Entstehung als Teil unterschiedlicher Häm-Spezies mittels In-vitro-Verdau nachgewiesen. Im Fokus steht dabei der Nachweis struktureller Veränderungen, ebenso wie die Bildung neuer Häm-basierter Substanzen spezifisch für die einzelnen Kompartimente des humanen Verdauungstrakts (Mundraum, Magen, Dünndarm und Kolon). Außerdem wird das Zusammenspiel vermeintlich wichtiger Faktoren (wie das Vorkommen einer Lipidschicht, ein saurer pH und nitrosyliertes Häm als Vorläufer für β-Hämatin) der β-Hämatin-Bildung einzeln und in Kombination untersucht. Der Verdau erfolgt sowohl mit einzelnen Häm-Spezies, aber auch mit verarbeitetem roten Fleisch und Fleisch mit nitritreichem Gemüse. Im zweiten Schritt werden die toxischen Effekte der endogen vorkommenden Häm-Spezies unter Berücksichtigung physiologisch relevanter Konzentrationen einzeln und in Kombination analysiert. Als Modelle dienen etablierte Tumorzelllinien des humanen Kolons, teils als ausdifferenzierte Epithelzellen und auch in Ko-Kultur mit Makrophagen. Das Ziel ist es die Substanz-spezifische Induktion von oxidativem Stress, DNA-Schäden, einer Entzündungsreaktion, einer Schädigung der Membranintegrität und die diesen Effekten zugrundeliegenden Signaltransduktionswege näher zu betrachten. Letztlich können erst effektive Präventionsmaßnahmen als Alternative zu einer vegetarischen Ernährung entwickelt werden, wenn die tatsächlich vorkommenden Substanzen, ihre endogene Aktivierung, ihre jeweilige Verteilung im Magen-Darm-Trakt und ihre Toxizität bekannt sind.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Mitverantwortlich(e): Professorin Dr. Tuba Esatbeyoglu