Der Mechanismus der C5-Aktivierung und sein Einfluss auf die Induktion von Thrombosen

• Antragsteller: Dr. Christoph Schmidt
• Fachliche Zuordnung: Hämatologie, Onkologie ; Immunologie
• Förderung: Förderung seit 2022
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 495891565

Seit der Zulassung des Komplement-Terminal-Pathway-Inhibitors Eculizumab als erstem Komplementtherapeutikum seiner Klasse im Jahr 2007, stößt die Initiierung des terminal Komplement Pfades sowohl in der Grundlagenforschung als auch in der klinischen Forschung auf ein stetig wachsendes Interesse. Angesichts des herausragenden therapeutischen Stellenwertes von Eculizumab ist es nicht überraschend, dass die Komplementintervention auf der Ebene von C5 die am häufigsten verfolgte Komplementinhibitionsstrategie in der Entwicklungspipeline ist. Mindestens zehn verschiedene C5 inhibierende Strategien werden derzeit in klinischen Studien für mindestens sieben verschiedene klinische Indikationen untersucht.Das große generelle Interesse an der Aktivierung und Hemmung von C5 steht im Kontrast zu den unvollständigen Erkenntnissen hierzu. Unsere jüngsten Ergebnisse zeigen, dass die C5 Aktivierung anders abläuft als bisher bekannt ist. Dies hat nicht nur Auswirkungen für unser allgemeines Verständnis zur Aktivierung des terminalen Komplement Pfades aber auch für die Einschätzung der pathophysiologischen Rollen von C5, inklusive der therapeutischen C5 Inhibition. Dies schließt die Rolle der C5 Aktivierung als Initiator von schweren, lebensbedrohlichen thromboembolischer Ereignisse mit ein: es ist klinisch bewiesen, dass die C5 Inhibition durch Eculizumab die schlimmen, thrombotischen Komplikationen von Patienten, die unter paroxysmaler nächtlicher Hämoglobinurie (PNH) oder atypischen hämolytischen urämischen Syndrom (aHUS) leiden, nahezu vollständig normalisieren kann, aber die Mechanismen hierzu sind bisher weitestgehend unverstanden geblieben. Hier wird vorgeschlagen, i) mechanistisch auf molekularer und zellulärer Ebene zu untersuchen, wie die Komplementkomponente C5 aktiviert wird, ii) herauszufinden wie Patienten-spezifische Faktoren das kürzlich entdeckte Phänomen des sog. „pharmakodynamischen Breakthroughs“ (d.h. Restaktivität des terminalen Pfades trotz eines Überschusses von stöchiometrischen C5 Inhibitoren) steuern, und iii) die Auswirkungen der C5 Aktivierung auf die Initiierung prothrombotischer Zellaktivierung aufzudecken.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen