Entwicklung neuer PET-Radiopharmaka für die Bildgebung spezifischer Mikroglia-Phänotypen

• Antragsteller: Dr. Matthias Brendel; Privatdozent Dr. Simon Lindner
• Fachliche Zuordnung: Radiologie
• Förderung: Förderung seit 2022
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 495961210

Die Neuroinflammation spielt eine entscheidende Rolle in der Pathologie neurologischer Krankheiten. Bei einem akuten Entzündungsgeschehen werden Mikroglia aktiviert und inflammatorische Prozesse aufrechterhalten, bis ein physiologisches Gleichgewicht wiederhergestellt ist. Unter chronischen Bedingungen jedoch können Mikroglia aktiviert bleiben, so dass ihre eigentlich protektiven Eigenschaften in chronisch entzündliche Prozesse übergehen. Mikroglia nehmen dann abhängig von Stimuli ihrer Mikroumgebung und der Dauer der Aktivierung einen veränderten Phänotyp an, vermitteln dadurch entgegengesetzte Wirkungen und verlieren ihre normale Funktionsfähigkeit. Die Dysregulation der Immunabwehr im ZNS scheint ein zentraler Faktor bei der Entstehung neurodegenerativer Erkrankungen wie der Alzheimer Krankheit oder der Frontotemporalen Demenz zu sein. Die Heterogenität der verschiedenen Mikroglia-Phänotypen ermöglicht jedoch keine eindeutigen Aussagen darüber, ob die Aktivierung von Mikroglia den Krankheitsprozess begünstigt oder diesem entgegenwirkt. Die Positronen-Emissions-Tomographie (PET) ist ein nicht-invasives Verfahren, das für die Untersuchung veränderter Stoffwechselmechanismen im ZNS besonders geeignet ist. Mittels PET können für die Immunantwort entscheidende neuropathologische Biomarker in vivo longitudinal detektiert und quantifiziert werden und somit Krankheitsverlauf und Effekte therapeutischer Behandlungsstrategien ermittelt werden. Der derzeitige Standard, die TSPO PET, ist nicht in der Lage, zwischen entgegengesetzten Mikroglia-Polarisationen zu unterscheiden, so dass keine direkte Aussage zur Funktion der Mikroglia getroffen werden kann.Dieses Forschungsvorhaben zielt daher auf die Entwicklung neuer Radiotracer, um sowohl den krankheits-assoziierten als auch den homöostatischen Mikroglia-Phänotyp detektieren zu können. Im Zentrum der Untersuchungen stehen Radioliganden des TREM2 (Triggering Receptor Expressed on Myeloid cells 2) Immunrezeptors, der für die Regulierung der Mikroglia-Signatur eine wichtige Rolle spielt, sowie des purinergen P2Y12-Rezeptors. Erste Daten deuten darauf hin, dass TREM2 und P2Y12 entgegengesetzte Mikroglia Phänotypen abbilden. Spezifische radiomarkierte TREM2-Antikörper und P2Y12R-Liganden könnten entscheidende Einsichten in die funktionelle Rolle aktivierter Mikroglia in verschiedenen Stadien neuroinflammatorischer Prozesse liefern.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen