Die Rolle von MHC Klasse II Epitopen in spontanen und therapeutischen Immunantworten gegen Lebertumore

• Antragsteller: Privatdozent Dr. Thomas Wirth
• Fachliche Zuordnung: Gastroenterologie ; Hämatologie, Onkologie ; Klinische Immunologie und Allergologie
• Förderung: Förderung seit 2022
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 495983343

CD8 T Zellen spielen eine Schlüsselrolle in der adaptiven Immunantwort gegen maligne Zellen. In Tumorpatienten verlieren T Zellen jedoch zumeist ihre Zytotoxizität durch konsekutive, funktionelle Erschöpfung. In diesem Zusammenhang spielen CD4 T Zellen aktivierende MHC Klasse II Epitope eine entscheidende Rolle, da sie die CD8 T Zell Immunantwort unterstützen und der funktionellen Erschöpfung entgegenwirken.Die geringe Stärke von antitumoralen Immunantworten erschwert die Untersuchungen zur Rolle von CD4 T Zellen, im Gegensatz zu ihrer gut untersuchten Funktion in Immunantworten gegen Pathogene. In murinen Sarkom-Tumormodellen konnte kürzlich gezeigt werden, dass MHC Klasse II Epitope die Expansion von CD8 T Zellen und die Immunzellinfiltration im Tumor beeinflussen. Dabei konnte unter anderem gezeigt werden, dass dieser Effekt unabhängig von der Expression von MHC Klasse II Molekülen auf den Tumorzellen war. Diese Beobachtung legt nahe, dass Tumorzellen mit MHC Klasse II Epitopen von dendritischen Zellen aufgenommen und die prozessierten Peptide auf den MHC II Molekülen der dendritischen Zellen CD4 T Zellen aktivieren. Wie jedoch CD4 T Zellen die Migration von CD8 T Zellen beeinflussen und die Onkolyse verbessern, wurde in der Studie nicht adressiert. Da die Expression von MHC Klasse II Epitopen und Molekülen zudem stark zwischen verschiedenen Tumorentitäten differiert, bleibt unklar, inwiefern die Ergebnisse auf andere Tumorentitäten übertragbar sind.In unserem Forschungsantrag soll die Rolle der CD4 T Zell Hilfe in spontanen und therapeutischen Immunantworten gegen Hepatozelluläre Karzinome untersucht werden. Hierfür konnten wir verschiedene subkutane und autochthone Modelle für Leberzellkarzinome entwickeln, MHC Klasse I und II Epitope definieren sowie verschiedene zelluläre Vakzinen entwickeln, die Immunantworten gegen MHC I und MHC II Epitope ermöglichen.Im Gegensatz zu den publizierten Daten aus dem Sarkom-Modell zeigen unsere Ergebnisse, dass eine Vakzinierung gegen ein singuläres MHC Klasse I Epitop einen kompletten Regress von Leberzellkarzinomen induzieren kann. Mit Hilfe unserer hochpotenten, patentierten zellulären Vakzine werden wir daher die Rolle von MHC Klasse II Epitopen und CD4 T Zellen in therapeutischen Immunantworten gegen MHC Klasse II profiziente oder defiziente Leberzellkarzinome untersuchen, um die widersprüchlichen Ergebnisse der verschiedenen Studien zu erklären. Zusätzlich zur Rolle der CD4 Hilfe in Vakzinierungen wird in Analogie zu den kürzlich publizierten HCC Studien die Rolle von MHC Klasse II Epitopen in der PD-1 Immuntherapie bzw. in der kombinierten PD-L1/VEGF Blockade untersucht werden. Zuletzt soll mit Hilfe von therapeutischen CD8 T Zell Vakzinen mit und ohne CD4 Hilfe ein Transkriptomprofil der CD4 T Zell Hilfe erstellt werden, um Schlüssel-Signalwege der CD4 T Zell Hilfe zu identifizieren und therapeutisch nutzbar machen zu können.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen