Charakterisierung und klinische Relevanz des alternativen Splicings von HLA-G und seiner Regulatoren im humanen Nierenzellkarzinom

• Antragsteller: Dr. Simon Jasinski-Bergner
• Fachliche Zuordnung: Nephrologie ; Hämatologie, Onkologie ; Immunologie ; Pathologie
• Förderung: Förderung seit 2022
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 496182670

Das nicht-klassische HLA-Klasse-Ib-Molekül HLA-G wird unter physiologischen Bedingungen nur in immunprivilegierten Geweben exprimiert und induziert immunologische Toleranz als Ligand der inhibitorischen Rezeptoren ILT2, ILT4 und KIR2DL4 auf verschiedenen Immuneffektorzellen. Das primäre HLA-G-Transkript unterliegt alternativem Splicing, wobei sieben Protein-kodierende Splicevarianten, davon vier membranständige (HLA-G1 -bis -G4) und drei soluble (HLA-G5 -bis -G7) HLA-G-Isoformen, bekannt sind. Eine pathophysiologische HLA-G-Expression wurde häufig in Tumoren nachgewiesen und trägt zur Immunevasion bei. In Vorarbeiten charakterisierten die Arbeitsgruppe und der Antragssteller die Expression und molekularen Mechanismen der Regulation von HLA-G. Weiterführende Analysen zeigten ein unterschiedliches Splicemuster von HLA-G in verschiedenen Tumorentitäten. Basierend auf diesen eigenen Daten ist das Ziel dieses Antrags am Modell des humanen Nierenzellkarzinoms (NZK), die Frequenz der einzelnen HLA-G-Isoformen zu analysieren, HLA-G-relevante Splicefaktoren und Regulatoren zu identifizieren sowie deren Expression und tumorbiologische bzw. immunologische Funktionen im NZK zu charakterisieren. Des Weiteren wird die Zusammensetzung der solublen und membranständigen HLA-G-Isoformen sowie der identifizierten HLA-G-relevanten Splicefaktoren/Regulatoren in NZK-Gewebeproben bzw. Serum und ihre klinische Relevanz bestimmt und in einer Pilotstudie mit dem Ansprechen auf Immuntherapien korreliert.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen