Regulatorische Mechanismen der Programmierung von Macrophagen während der Phagozytose von toten Zellen

• Antragstellerin: Dr. Maria Tanzer, Ph.D.
• Fachliche Zuordnung: Immunologie ; Zellbiologie
• Förderung: Förderung von 2022 bis 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 496418714

Entzündungskrankheiten sind meistens begleitet von übermäßigem Zelltod, der zur Verstärkung von Entzündungen führt. Für die Wundheilung müssen deshalb tote Zellen beseitigt werden. Dies erfolgt durch einen Prozess, der als Efferozytose bezeichnet wird. Dabei werden apoptotische Zellen von Makrophagen erkannt und phagozytiert. Eine effiziente Phagozytose von toten Zellen ist nicht nur essentiell für die Auflösung der Entzündung, sondern ist auch Voraussetzung für das Aufrechterhalten der Homöostase. Defekte in der Efferozytose führen zu Autoimmunkrankheiten wie rheumatoide Arthritis und Lupus erythematodes. Um den Prozess pharmazeutisch zu regulieren, ist eine genaue Kenntnis erforderlich. Die Komplexität der Efferozytose erschwert jedoch die Erforschung mit herkömmlichen, zellbiologischen Techniken. Zum einen müssen Makrophagen den Überschuss an Lipiden, Proteinen und Metaboliten der aufgenommen toten Zellen verdauen. Zum anderen entwickeln sie Strategien um eine Entzündungsreaktion zu vermeiden, wenn sie hoch entzündlichen Molekülen wie Nukleinsäuren ausgesetzt werden. Zusätzlich produzieren phagozytierende Makrophagen Zytokine, die Entzündungen inhibieren und zeigen während der Aufnahme von toten Zellen dramatische morphologische Veränderungen. Die Mechanismen, die diese Prozesse regulieren, sind weitestgehend unbekannt. Deshalb werden wir proteomische und genetische Ansätze verwenden, um zum ersten Mal einen globalen Einblick in die essentiellen Abläufe der Efferozytose und der miteinhergehenden Programmierung der Makrophagen zu geben. Wir werden a) dynamisch phosphorylierte und ubiquitylierte Proteine charakterisieren und funktionelle Proteine mit Hilfe von genetischen Screens bestimmen, b) Proteine, die sich subzellulär neu lokalisieren, untersuchen und c) Proteine, die während der Efferozytose abgegeben werden, präsentieren und deren Funktion in Entzündungsprozessen testen. Unsere Ergebnisse werden neue Regulatoren der Efferozytose und der sich dabei verändernden Programmierung von Makrophagen identifizieren, welche neue therapeutische Ansatzpunkte für Entzündungskrankheiten bieten.

• DFG-Verfahren: Emmy Noether-Nachwuchsgruppen