Modulation des Zystenwachstums im Nierengewebe von Patienten mit autosomal dominanter polyzystischer Nierenerkrankung im humanen Gewebe-basierten 3D-in-vivo-Modell

• Antragstellerinnen / Antragsteller: Professor Dr. Thiha Aung; Privatdozent Dr. Björn Buchholz; Professorin Dr. Silke Härteis
• Fachliche Zuordnung: Nuklearmedizin, Strahlentherapie, Strahlenbiologie ; Nephrologie
• Förderung: Förderung von 2022 bis 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 496538332

Bei der autosomal dominanten polyzystischen Nierenerkrankung (ADPKD) wachsen zahlreiche Zysten in beiden Nieren, was zur Einschränkung der Nierenfunktion führt. Zellproliferation und Flüssigkeitssekretion sind essentiell für das Zystenwachstum. Aktuell gibt es keine ausreichenden Therapieansätze, um das Zystenwachstum zu inhibieren und so die Nierenfunktion bei der ADPKD zu erhalten. Neue Daten unserer Arbeitsgruppe zeigten, dass das Zystenwachstum in einem ADPKD Mausmodell durch drei pharmakologische Substanzen, die die Chlorid-Sekretion durch TMEM16A (Anoctamin 1) inhibieren, verhindert werden konnte. Außerdem beobachteten wir, dass Hypoxie verbunden mit der Aktivierung des Hypoxie-induzierbaren Transkriptionsfaktors (HIF-1α) das Zystenwachstum im Mausmodell förderte. Um dem Ziel einer Anwendung am Patienten näherzukommen, ist die Untersuchung dieser potentiellen Therapeutika hinsichtlich ihrer Effektivität in humanem Nierengewebe notwendig. In den vergangenen Jahren haben wir das Chorioallantoismembran-Modell (CAM) des Hühner-Eis für die Untersuchung verschiedener Therapieansätze (Chemo-/Strahlentherapie) auf das humane Tumorwachstum etabliert. Nun ist es uns gelungen, humanes ADPKD-Nierengewebe erfolgreich und reproduzierbar über eine Woche im CAM-Modell zu kultivieren und das Zystenwachstum unter verschiedenen Bedingungen live nachzuverfolgen. Mit diesem Modell sollen - ergänzt durch Tier- und Zellkulturmodelle - folgende Fragestellungen beantwortet werden:1. Was sind die Effekte der Inhibitoren der Cl--Sekretion auf das Zystenwachstum von menschlichem ADPKD-Gewebe auf der CAM? Wie sprechen unterschiedliche Nierenbereiche, aber auch Proben verschiedener ADPKD-Patienten auf die Substanzen an? 2. Was sind die Auswirkungen von bereits klinisch eingesetzten Prolylhydroxylase-Inhibitoren auf das Zystenwachstum im CAM-Modell? 3. Welchen Effekt hat die Zusammensetzung der Zystenflüssigkeit auf das Zystenwachstum? Wodurch wird die Zusammensetzung der Flüssigkeit beeinflusst und können wir sie medikamentös verändern? 4. Ist es möglich, Nierenschnitte von Mäusen auf der CAM zu kultivieren, um dort die Nieren-(Patho-)Physiologie am lebenden Gewebe zu untersuchen, was ein breites Spektrum an Nieren-bezogenen Forschungsanwendungen neben der ADPKD eröffnen würde? Das ambitionierte Ziel des Projektes ist die Gewinnung dringend benötigter Erkenntnisse zum Ansprechen des Nierengewebes von ADPKD Patienten auf potentielle Therapeutika. Darüber hinaus erhoffen wir uns, durch die Verlaufsbeobachtung Einblicke in die der ADPKD zugrundeliegenden Pathomechanismen zu erhalten und idealerweise neue pharmakologische Targets identifizieren zu können. Damit stellt diese neue Methode einen wichtigen Schritt für die Entwicklung und Erprobung therapeutischer Ansätze dar, und leistet einen Beitrag zur Reduzierung von Tierversuchen im Sinne der 3R-Prinzipien („reduce, replace, refine“).

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen