Entwicklung von perfundierbaren Blut-Hirn-Schranke (BHS) Modellen zur Bekämpfung des Glioblastoms (GBM)

• Antragsteller: Professor Dr. Jürgen Groll, seit 11/2022
• Fachliche Zuordnung: Biomaterialien
• Förderung: Förderung seit 2022
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 496555966

Die physiologische Schutzfunktion der Blut-Hirn-Schranke (BHS) behindert das Eindringen von Medikamenten in das Gehirn, was eine große Herausforderung für Therapeutika zur wirksamen Behandlung von Hirntumoren wie dem Glioblastom (GBM) und Hirnmetastasen verschiedener Tumorarten darstellt. Zielgerichtete Strategien zur Überwindung der hochselektiven und eingeschränkten Durchlässigkeit der BHS sind ein wichtiger Schwerpunkt der aktuellen Forschung für die Heilung von Hirntumoren. Der Goldstandard für die Prüfung neuartiger Therapeutika und der Durchlässigkeit der BHS sind nach wie vor in vivo-Tiermodelle, die mit hohen Kosten und Herausforderung bei der Übertragung auf den Menschen verbunden sind. Die derzeitigen in vitro-Alternativen sind entweder perfusionsfreie, vereinfachte 2D-Testmodelle auf der Grundlage semipermeabler Membranen oder Organ-on-a-Chip-Modelle, die eine Perfusion ermöglichen und die Gewebefunktion teilweise nachahmen. Sie bestehen jedoch aus Kunststoff und ahmen die in vivo Situation nicht exakt nach. Somit besteht der Bedarf nach präziseren 3D in vitro-Modellen, um die physiologische Durchlässigkeit der BHS genau vorherzusagen und die Umsetzung der präklinischen Erfolgsraten zu verbessern.In diesem Antrag soll daher die Entwicklung innovativer 3D in vitro-Modelle der menschlichen BHS bearbeitet werden, die Perfusion und eine geeignete 3D-Gewebegröße in einer ersten Anwendung eines fortgeschrittenen GBM-Modells kombinieren. Dabei wird auf zwei neuartige, im Haus entwickelte biofabrikationsbasierte Methoden zur Erzeugung von perfusionsfähigen Kanälen in 3D-Gewebsmodellen zurückgegriffen, die für die Eigenschaften der BHS-Modellierung, wie Gewebehierarchie, Perfusion und eine komplexere Dreifach-Zellkultur, angepasst werden. Beide Methoden verwenden die Technologie des Melt Electrowritings (MEW), um entweder ein zweischichtiges vaskuläres Transplantat oder Mikrokanalnetzwerke durch Opferschablonen herzustellen. Die Integration dieser BHS-Strukturen in eine Hydrogelmatrix ermöglicht die Kombination mit Tumorzellen und damit eine erste Anwendung in einem fortgeschrittenen GBM-Modell. Generell ebnet dieser Antrag den Weg für eine innovative 3D in vitro-Plattform zur Modellierung der BHS mit mehreren möglichen Anwendungen nicht nur im Zusammenhang mit GBM, sondern auch mit anderen Krankheiten wie Multiple Sklerose, Alzheimer und Hirnmetastasen, z. B. von Brustkrebszellen. Der Einfachheit halber wird dieses erste Projekt zunächst mit Zelllinien wie menschlichen mikrovaskulären Endothelzellen, Astrozyten und Perizyten aus dem Gehirn durchgeführt. Die in diesem Antrag erzielten Ergebnisse können die Grundlage für Folgestudien bilden, in denen das Modell an klinisch relevantere Zellquellen angepasst wird (z. B. primäre GBM-Zellen und induzierte pluripotente Stammzellen (iPSCs) zum Aufbau der BHS), und außerdem wird die Integration von z. B. Immunzellen die Komplexität des Modells erhöhen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Ehemalige Antragstellerin: Dr. Carina Blum, bis 11/2022