Analyse von DNA-Schadensantwort und DNA-Reparatur ausgelöst durch genotoxische Phenylpropanoide aus der Nahrung

• Antragsteller: Professor Dr. Jörg Fahrer
• Fachliche Zuordnung: Toxikologie, Laboratoriumsmedizin ; Lebensmittelchemie
• Förderung: Förderung seit 2022
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 496762016

Phenylpropanoide bzw. Phenylpropene (PP) sind natürlich in pflanzlichen Lebensmitteln wie Basilikum, Muskatnuss, Anis und Kalmus vorkommende Inhaltsstoffe. Chemisch betrachtet handelt es sich um Benzolderivate mit ungesättigter C3-Seitenkette, in welcher die Doppelbindung terminal (allylisch) oder intern (1-propenylisch) vorliegen kann. Die metabolische Aktivierung dieser Substanzen erfolgt je nach Struktur über Cytochrom-P450-Enzyme (CYP) bei den 1-propenylischen Verbindungen oder CYPs und Sulfotransferasen (SULT) im Falle der allylischen Verbindungen. Das primäre Zielorgan der PP ist die Leber, in welcher diese bekanntermaßen genotoxisch und kanzerogen wirken können. Allerdings ist bisher die DNA-Schadensantwort als zellulärer Schutzmechanismus nach DNA-Schädigung durch PP und die Behebung der gebildeten DNA-Addukte nur wenig verstanden. Auch ist unklar, wie sich ein Ausfall relevanter DNA-Reparatursysteme auf die betroffenen Zellen auswirkt. Das Ziel dieses Versuchsvorhabens ist es daher, die DNA-Schadensantwort nach Bildung von DNA-Addukten durch PP zu verstehen und die beteiligten DNA-Reparaturmechanismen aufzuklären. Hierzu sollen mit Methyleugenol ein allylisches PP und mit ß-Asaron ein 1-propenylisches PP eingesetzt werden, welche beide von großer Relevanz in Lebensmitteln sind. Als Zellmodelle sollen metabolisch kompetente Leberzelllinien und auch primäre Hepatozyten verwendet werden, die profizient oder defizient in bestimmten DNA-Reparaturwegen sind. Aufgrund der Befunde unserer Vorarbeiten möchten wir uns auf die global-genomische und die transkriptionsgekoppelte Nukleotidexzisionsreparatur (GG-NER und TC-NER) konzentrieren. Mit diesen Modellen wollen wir folgende Fragen adressieren: 1.) Welche DNA-Schadensantwort läuten Zellen nach Bildung von DNA-Addukten durch allylische bzw. 1-propenylische PP ein und wie wird diese reguliert, 2.) Welche Bedeutung besitzen die GG-NER und die TC-NER für die Behebung von PP-induzierten DNA-Addukten und gibt es Unterschiede bei der Reparatur von dG-N2- und dA-N6-Addukten, sowie 3.) Was sind die biologischen Konsequenzen der PP-induzierten DNA-Schädigung hinsichtlich Zelltod sowie Klastogenität und wie wirkt sich ein GG-NER oder TC-NER-Defekt aus.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen