Genomische Instabilitätssyndrome als Werkzeugkoffer zur Entschlüsselung neuartiger DNA-Reparaturwege

• Antragstellerinnen / Antragsteller: Professor Dr. Arndt Borkhardt; Dr. Ron Jachimowicz; Professor Dr. Tobias Marschall; Professorin Dr. Dagmar Wieczorek
• Fachliche Zuordnung: Humangenetik ; Hämatologie, Onkologie ; Zellbiologie
• Förderung: Förderung seit 2022
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 496874193

Defekte in der DNA-Reparatur beeinflussen die Genomstabilität und tragen zentral zur Krebsentstehung bei. Das übergreifende Ziel dieses Projekts ist die Charakterisierung neuartiger Krebs-Signalwege, die auf Genominstabilitätssyndromen des Menschen beruhen. Es sollen personalisierte therapeutische Ansätze für Krebs auf der Grundlage der hier entdeckten molekularen Signalwege extrahiert werden. Der Ablauf erfolgt in drei Schritten: Erstens, zu diesem Zweck werden die Antragsteller eine prospektive Genominstabilitätssyndrom-Kohorte aufbauen. Die Patienten werden anhand eines spezialisierten klinischen Phänotyp-Filters für das Vorliegen einer potentiellen Genominstabilität gescreent und klinisch charakterisiert. Nach Ausschluss von bekannten zugrundeliegenden Gendefekten werden die eingeschlossenen Patienten mittels next generation sequencing untersucht, um neue Gene und Signalwege der Genominstabilität zu identifizieren. Zweitens, hierfür werden wir einen spezialisierten bioinformatischen Algorithmus verwenden, um die Detektionsrate von neuen DNA Reparatur-relevanten Genveränderungen zu erhöhen. Drittens, werden wir die ermittelten Gen-Kandidaten in DNA-Reparatur-Experimenten in vitro validieren. Um den zugrundeliegenden Mechanismus aufzuschlüsseln, verwenden wir eine etablierte experimentelle Hochdurchsatz-Pipeline, die aus Viabilitäts-Experimenten nach DNA Schäden, aus automatisierter Immunfluoreszenz zur Messung der Kapazität und der Funktion der DNA-Reparatur, sowie aus DNA-Reparatur-Fluoreszenz-Reporter Experimenten zur Erforschung fehlerhafter DNA-Reparaturwege, besteht. Durch die Implementierung dieser drei Schritte, erzeugen wir eine wechselseitige Beziehung zwischen dem Aufbau der Genominstabilitäts-Kohorte, der DNA Reparatur-spezifischen Bioinformatik-Pipeline und der funktionellen Validierung in vitro. Generiertes Wissen wird zu Synergien innerhalb aller drei Schritte führen, die wiederum jeden einzelnen Abschnitt verbessern (z.B. wird das in den funktionalen Validierungsexperimenten gewonnene Wissen den DNA Reparatur-spezifischen Algorithmus aktualisieren). Insgesamt strebt dieses Konsortium an, innerhalb der vorgeschlagenen zwei Jahre dieser Förderperiode eine Genominstabilitätskohorte von 75 Patienten aufzubauen. Dies wird zur Identifizierung neuer Genominstabilitäts-Signalwege führen, die für Krebstherapien genutzt werden können.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen