Proteogenomische Charakterisierung des diffus großzelligen B-Zell-Lymphoms

• Antragsteller: Professor Florian Buettner, Ph.D.; Professor Dr. Thomas Oellerich; Kuan-Ting Pan, Ph.D.
• Fachliche Zuordnung: Hämatologie, Onkologie
• Förderung: Förderung seit 2021
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 496906589

Das diffus großzellige B-Zell-Lymphom (DLBCL) ist die häufigste Form des aggressiven Non-Hodgkin Lymphoms. Genexpressionsanalsen haben zur sog. cell-of-origin Klassifikation geführt, also der Unterscheidung von activated B-cell-like (ABC-DLBCL) und den germinal center B-cell-like (GCB-DLBCL) Lymphomen. Diesbezüglich konnte in mechanistischen Studien herausgearbeitet werden, dass ABC-DLBCL von einer chronisch aktivierten B-Zell-Rezeptor (BZR) Signalleitung abhängen, welche therapeutisch zum Beispiel mittels Inhibitoren der Bruton’s Tyrosin-Kinase angreifbar sind. Im Gegensatz dazu spielen tonische BZR-Signale eine Rolle in GCB-DLBCL, die daher vom PI3-Kinase Signalweg abhängen. Kürzlich konnte in genomischen Studien gezeigt werden, dass das DLBCL eine genetisch sehr heterogene Erkrankung ist und sich anhand der detektierten genomischen Abrerrationen in mindestens 6 genetische Subgruppen unterteilt. Jedoch bleibt bisher unklar, welche Konsequenzen diese genetische Veränderungen für das Proteom der Zellen haben und inwiefern es das Ansprechen auf bestimmte Medikamente beeinflusst.In den letzten Jahren hat die Verbesserung proteomischer Technologien die quantitative Analyse des zellulären Proteoms und von posttranslationalen Modifikationen (PTM) ermöglicht, und somit wurde eine Grundlage geschaffen, die molekulare Pathophysiologie von Krebserkrankungen über die bloße Genomik hinaus aufzuklären und systematisch proteogenomische Krankheitssubtypen und Biomarker mit klinischer Relevanz zu definieren. Eine systematische proteomische Charakterisierung des DLBCL ist diesbezüglich bisher nicht erfolgt.Ziel des vorliegenden Antrags ist es, das Proteom, N-Glykoproteom und Phosphoproteom von primären DLBCL einer repräsentativen klinischen Kohorte zu analysieren und diese Daten mit genomischen und klinischen Daten zu intergieren, um proteogenomische Subgruppen dieser Erkrankung zu definieren (Ziel 1 und 2). Auf diese Weise erhoffen wir uns auch detaillierte Einblicke in die Pathophysiologie der Erkankung zu erhalten, z.B. durch die Identifikation von Signalmustern in bestimmten DLBCL Subgruppen, die möglicherweise mit genomischen oder klinischen Charakteristika korreliert sind und möglicherweise therapeutische Angriffspunkte darstellen. Zum Zweck einer integrierten Datenanalyse werden wir dazu unsere Multiomics-Datenanalysealgorithmen anwenden und weiterentwickeln, um proteomische und proteogenomische DLBCL-Untergruppen zu identifizieren und prädiktive, molekulare Signaturen für eine verbesserte DLBCL-Stratifizierung und -Diagnose zu etablieren. Zudem wollen wir auf der Basis dieser Daten bisher unbeschriebene Pathomechanismen in DLBCL-Modellen aufklären, wobei der Schwerpunkt auf dem weitgehend unerforschten DLBCL-Glykoproteom liegen wird (Ziel 3). Unser vornehmliches Ziel ist es, die molekulare Stratifizierung von DLBCL zu verbessern und relevante Pathomechanismen zu identifizieren, die eine Grundlage für innovative, therapeutische Ansätze darstellen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Internationaler Bezug: Großbritannien, USA
• Kooperationspartner: Professor Louis Staudt, Ph.D.; Professor Reuben Tooze