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ATP1A3-abhängige Erkrankungen: Identifikation mutationsspezifischer Pathomechanismen in humanen Neuronen und in Tiermodellen als Grundlage für neue Therapieansätze.

Fachliche Zuordnung Kinder- und Jugendmedizin
Förderung Förderung seit 2022
Projektkennung Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 496916190
 
Die alternierende Hemiplegie des Kindesalters (Alternating Hemiplegia of Childhood, AHC) ist eine seltene neurologische Erkrankung, die durch transiente Episoden einer Hemiplegie in Verbindung mit anderen paroxysmalen Symptomen wie Dystonie, Nystagmus, autonomen Dysfunktionen sowie cerebralen Krampfanfällen einhergehen kann. Die nicht-paroxysmalen Symptome der AHC umfassen eine psychmotorische Entwicklungsstörung unterschiedlichen Ausmaßes.Mittels Trio-Gesamtexom-Sequenzierungsstrategie konnten wir 2012 zeigen, dass die seit über 40 Jahren klinisch exakt definierte AHC durch heterozygote de novo Mutationen im ATP1A3-Gen bedingt ist. Seit 2004 war bekannt, dass Mutationen in diesem Gen auch für eine seltene Bewegungsstörung im Erwachsenenalter, dem rasch-beginnenden Dystonie-Parkinson Syndrom (Rapid-Onset Dystonia-Parkinsonism, RDP, DYT12) ursächlich sind. RDP zeichnet sich durch einen abrupten Beginn einer Dystonie mit Zeichen des Parkinsonismus (primär Bradykinesie und posturale Instabilität) aus. Durch unsere exakte genetische und klinische Charakterisierung konnten wir zeigen, dass AHC und RDP klinische Entitäten innerhalb eines klinischen Kontinuums mit überlappenden neurologischen Kernsymptomen darstellen. In den letzten Jahren konnten weitere Erkrankungen mit Mutationen im ATP1A3-Gen identifiziert werden, die eine Vielzahl der bekannten neurologischen Kernsymptome aufweisen, sich jedoch jeweils durch eigene charakteristische neurologische Symptome abgrenzen. Hierzu gehören insbesondere das CAPOS-Syndrom (cerebelläre Ataxie, Areflexie, Pes cavus, Optikusatrophie, sensorineurale Schwerhörigkeit), die Early Infantile Epileptic Encephalopathy (EIEE), die Childhood Rapid Onset Ataxia (CROA), und die Relapsing Encephalopathy with rapid onset Cerebellar Ataxia (RECA).Die Pathomechanismen, die dem weiten klinischen Spektrum der ATP1A3-abhängigen Erkrankungen zu Grunde liegen, sind trotz intensiver Forschung derzeit weitestgehend unbekannt. Ziel unseres Projektes ist daher die Identifikation mutationsspezifischer Pathomechanismen. Dazu werden wir unter Verwendung eines autaptischen Kultursystems an humanen Neuronen die Distribution von ATP1A3 sowie die aus Tiermodellen bekannten Protein-Protein-Interaktionen mittels Ko-Immunolabeling untersuchen. Darüber hinaus werden wir die elektrophysiologischen Eigenschaften ATP1A3-defizienter Neurone im Vergleich zu humanen Wildtypneuronen umfassend analysieren. Unter Verwendung des Complexome Profilings mit nanoLC-MS/MS Analyse werden wir mutationsspezifische Veränderungen in der Protein-Protein-Interaktion sowie der Proteinkomplexbildung von ATP1A3 im Mausmodell untersuchen und im humanen Zellsystemen verifizieren. Die Ergebnisse sollen dem besseren Verständnis der hohen phänotypischen Variabilität sowohl innerhalb der einzelnen ATP1A3 abhängigen Erkrankungen, als auch zur Aufklärung spezifischer klinischer Symptome dienen und damit die Grundlage für die Etablierung von Therapieansätzen bilden.
DFG-Verfahren Sachbeihilfen
Mitverantwortlich Professor Dr. Jeong Seop Rhee
 
 

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