Identifizierung des frühen Fußabdrucks der Myelom-Knochenerkrankung: räumlich-zeitliche Kartierung und Quantifizierung von Biomarkern der extrazellulären Matrix in einem Mausmodell und menschlichen Knochenbiopsien

• Antragstellerinnen / Antragsteller: Professorin Dr. Franziska Jundt; Professor Dr. Paul Zaslansky
• Fachliche Zuordnung: Hämatologie, Onkologie
• Förderung: Förderung seit 2022
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 496963451

Das Multiple Myelom (MM) verursacht die massive Zerstörung der extrazellulären Matrix (EZM) im Knochen und damit eine der schwerwiegendsten Knochenerkrankungen, indem es eine ausgeprägte osteolytische Aktivität der Osteoklasten stimuliert und gleichzeitig einen Block in der regenerativen Knochenformation induziert. Osteozyten sind die Orchestratoren von adaptivem Remodeling des Knochens, stimulieren Osteolyse und sind zeitgleich starke Modulatoren wichtiger Signalwege der Knochenformation wie Wnt- und Notch-Signaling. Sie stehen mit ihrer dendritenartigen Vernetzung im Zentrum der architektonischen Gestaltung der Mikrostruktur des Knochens. Um die Schädigung von EZM und Mikrostruktur im Initialstadium zu erfassen und maßgebliche Starter-Signale zu charakterisieren, benötigen wir neue molekulare und ultrastrukturelle Biomarker für die EZM des Knochens und innovative Methoden zur Darstellung der Mikrostruktur. In Vorarbeiten haben wir in murinen Osteozyten innerhalb von vierzehn Tagen nach der Inokulation von MM-Zellen in die Knochen eine verringerte Expression von Strukturproteinen der EZM festgestellt. Durch den Vergleich mit Expressionsdaten von humanen MM-Zellen aus klinischen Kohorten konnten wir zeigen, dass die verringerte Expression der gleichen Strukturproteine mit dem schlechterem Überleben der Patienten einhergeht. Während Osteozyten direkt mit MM-Zellen interagieren und dadurch der Notch-Signalweg aktiviert wird, haben wir gezeigt, dass die Jagged1 vermittelte Notch-Aktivierung die Proliferation von MM-Zellen antreibt und dass Notch-Inhibition die MM-Knochenerkrankung verringert. Es ist nicht bekannt, welche Signalwege in Osteozyten die Zerstörung der EZM kontrollieren. Wir stellen die Hypothese auf, dass der Notch-Signalweg in Osteozyten schon früh zum veränderten Remodeling der EZM nach der Ausbreitung von MM-Zellen im Knochenmark beiträgt. Wir nutzen unser murines Modell der MM-Knochenerkrankung als Plattform für den Vergleich molekularer Veränderungen in Osteozyten und des ultrastrukturellen Abbaus der EZM. Dazu verwenden wir hochauflösende, materialwissenschaftliche Techniken für die Charakterisierung der EZM. Dreidimensionale Synchrotron-Methoden werden die Veränderungen der EZM in Bezug auf Hohlräume, Mineralablagerungen und Faserorientierung im Milli- und Mikrometerbereich quantifizieren, die wir mit dem Fortschreiten und der Schwere der Erkrankung korrelieren. Mit Hilfe der transkriptomischen Profilerstellung verfolgen wir die Komponenten unseres Kandidaten-Signalwegs und seiner molekularen Targets im Zeitverlauf und identifizieren unbekannte sehr frühe molekulare Veränderungen von osteozytären Genen und Signalwegen. Wir validieren die Ergebnisse im Mausmodell mit Ko-Kulturen von MM-Zellen und Osteozyten in-vitro und durch den Vergleich mit menschlichen Knochenbiopsien und Datenbanken. Wir sind überzeugt, dass es dadurch gelingt, neue Biomarker und innovative therapeutische Targets in Wirt und Tumor zu identifizieren.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Internationaler Bezug: Spanien
• Kooperationspartnerin: Dr. Amaia Cipitria, Ph.D.