Altersabhängige Suszeptibilität für B-Zell Autoimmunität in muriner Epidermolysis bullosa acquisita

• Antragsteller: Professor Dr. Rudolf Manz
• Fachliche Zuordnung: Immunologie ; Dermatologie
• Förderung: Förderung seit 2022
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 497070163

B-Zellen spielen eine wichtige Rolle bei der Entstehung von Autoimmunerkrankungen. Sie produzieren Autoantikörper gegen krankheitsspezifische Autoantigene, präsentieren Autoantigene für T-Zellen und modulieren die Pathogenese durch die Produktion verschiedener Zytokine. Einige molekulare Mechanismen der Entstehung von Autoimmunerkrankungen wurden bereits teilweise aufgeklärt. Warum jedoch manche Individuen eine Autoimmunerkrankung entwickeln und andere nicht, und welche Faktoren entscheiden zu welchem Zeitpunkt die Krankheit ausbricht, ist bislang nicht bekannt.Eingeschränkt wird die Untersuchung der spezifischen, pathogenen B-Zellantwort bei den meisten Autoimmunerkrankungen durch den Umstand, dass die relevanten Autoantigene oft unbekannt sind. Für die Autoimmundermatose Epidermolysis bullosa acquisita (EBA) ist das relevante Autoantigen jedoch bekannt. Die Erkrankung wird durch Autoantikörper gegen Kollagen Typ 7 (Kol7) ausgelöst. In unseren bisherigen Untersuchungen haben wir die B-Zellantwort gegen Kol7 in einem murinen Modell untersucht. Unserer Befunde zeigen, dass in Abhängigkeit vom MHCII-Haplotyp und der Produktion der Zytokine IL-21 und IFN-gamma durch CD4+ T-Zellen, pathogene Kol7-spezifische Autoantikörper gebildet werden. Wir fanden außerdem, dass terminal differenzierte B-Zellen (Plasmazellen) das Zytokin IL-10 sezernieren und damit die Produktion von IFN-gamma in CD4+ T-Zellen unterdrücken, die Produktion von IL-10 verstärken und die Pathogenese der EBA verhindern können.Darüber hinaus konnten wir zeigen, dass die IL-10-Produktion durch Plasmazellen in gesunden Mäusen im Verlauf des Alters kontinuierlich ansteigt und bereits im späten Erwachsenenalter das Immunsystem beeinflusst. Übereinstimmend zeigten Kollegen, dass systemische IL-10 Titer mit der Zeit ansteigen und zu altersbedingten Veränderungen des Immunsystems beitragen. Aus der Klinik ist bekannt, dass höheres Alter einhergeht mit einer verringerten Impfeffizienz und einer gesteigerten Anfälligkeit gegenüber Infektionen und Autoimmunerkrankungen. Ein populäres Beispiel hierfür ist die mit zunehmendem Alter steigende Anfälligkeit gegenüber COVID-19.Basierend auf diesen Befunden stellen wir die Hypothese auf, dass das Alter ein wichtiger Faktor ist, der im Zusammenspiel mit MHCII-Haplotyp und Ernährung die Balance zwischen den Zytokinen IL-10, IL-21 und IFN-gamma verändert und bestimmt, ob und wann es zur Ausbildung einer pathogenen B-Zellantwort kommt. Im vorliegenden Projekt soll diese Hypothese anhand des Beispiels der murinen EBA getestet werden. Wir erwarten, dass die Befunde auch auf andere Autoimmunerkrankungen mit unbekannten Autoantigenen übertragbar sind.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen