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Präzises Gen Editing als therapeutischer Ansatz bei kardialen Erkrankungen

Fachliche Zuordnung Kardiologie, Angiologie
Förderung Förderung von 2021 bis 2023
Projektkennung Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 497272873
 
Erstellungsjahr 2024

Zusammenfassung der Projektergebnisse

Herz-Kreislauf-Erkrankungen sind die häufigste Todesursache in unserer Gesellschaft, was den Bedarf an neuen therapeutischen Strategien unterstreicht. Eine anhaltend gesteigerte Aktivität der CaMKIIδ führt zu einer Vielzahl verschiedener Herzerkrankungen, weshalb dieses Enzym ein vielversprechendes therapeutisches Ziel darstellt. Herkömmliche Strategien auf der Grundlage von chemischen Substanzen weisen jedoch häufig erhebliche Limitationen auf (geringe Isoform- und Organspezifität, schlechte Bioverfügbarkeit usw.), die eine klinische Translation verhindern. Dies ist auch der Fall für derzeitigen CaMKIIδ-Inhibitoren. Wir hatten die Hypothese, dass sich diese Limitationen durch Modulation des CaMKIIδ- Signalwegs mittels CRISPR-Cas9-Gen-Editing umgehen ließen. Zunächst haben wir die CaMKIIδ-Autophosphorylierungsstelle in der Keimbahn von Mäusen editiert, was vor herzinsuffizienzbedingter Übersterblichkeit und einer Verschlechterung der Herzfunktion schützte. Mit Hinblick auf eine mögliche klinische Translation haben wir dann ein humanisiertes CaMKIIδ-Knockin-Mausmodell entwickelt, um die für das menschliche Genom optimierten Editingstrategien bei lebenden Mäusen anzuwenden. Wir vermuteten, dass CaMKIIδ-Editing auch postnatal und bei anderen kardiovaskulären Erkrankungen von Nutzen sein könnte. Daher haben wir eine Strategie entwickelt, um die oxidativen Aktivierungsstellen der CaMKIIδ zu modulieren, um das Herz vor hohem oxidativem Stress, wie er bei einem Herzinfarkt auftritt, zu schützen. In der Tat ermöglichte CaMKIIδ-Editing bei erwachsenen Mäusen nach einem Herzinfarkt, dass sich die Herzfunktion erholte, die körperliche Leistungsfähigkeit verbesserte und die Herzen der Tiere vor einer überschießenden Narbenbildung geschützt waren. Durch die Verwendung eines herzspezifischen Troponin-T-Promotors fand das Editing ausschließlich in Kardiomyozyten statt, wodurch sich das Risiko möglicher Nebenwirkungen verringert. Bisherige Gene Editing-Ansätze zielten auf die Korrektur einzelner pathogener Mutationen ab, die in der Regel sehr selten sind und nur wenige Familien betreffen. Dies schließt eine breite Anwendung der entwickelten Strategien aus. In unserer Arbeit beschreiben wir ein neues Konzept, bei dem CRISPR-Cas9-Gen-Editing eingesetzt wird, um einen häufige pathologische Signalkaskade im Erwachsenenalter zu durchbrechen, was bei einem breiten Spektrum von Patienten mit Herzerkrankungen Anwendung finden könnte. Wir glauben, dass sich dieses Konzept auch auf andere Erkrankungen außerhalb des Herzens übertragen lassen könnte. CaMKIIδ-Gen-Editing könnte somit zu einer neuen und verbesserten Therapie für Herzkrankheiten führen.

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