Hereditäre Prädisposition bei pädiatrischem Hirntumor

• Antragstellerin: Lena Kutscher, Ph.D.
• Fachliche Zuordnung: Molekulare und zelluläre Neurologie und Neuropathologie ; Experimentelle Modelle zum Verständnis von Erkrankungen des Nervensystems
• Förderung: Förderung seit 2022
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 497317859

Krebs ist die häufigste Ursache für krankheitsbedingte Todesfälle von Kindern. Dabei machen solide Tumore des Zentralnervensystems etwa 20 % aller pädiatrischen Krebserkrankungen aus. Medulloblastome der „SHH“ Klasse sind kindliche Tumore, die im sich entwickelnden Kleinhirn entstehen und werden in fast 40 % aller Fälle durch Mutation erblicher Prädispositionsgene hervorgerufen. Dieser Antrag untersucht die Funktion von ELP1, einem erblichen Prädispositionsgen des SHH-Medulloblastoms. Das ELP1 Gen kodiert für ein Gerüstmitglied des Elongator-Komplexes, welcher an der tRNA-Modifikation und der Translation beteiligt ist. Die Rolle von ELP1 in der Tumorigenese ist allerdings unbekannt. Wir haben bereits festgestellt, dass Elp1 für ein gesundes Kleinhirn erforderlich ist, da ein homozygoter Verlust in der Ursprungszelle, dem „Granule“zellen-Vorläufer (GCP), den Zellstress und das Absterben von Zellen durch eine Zunahme des Zellzyklus-Inhibitors P21 erhöht. Interessanterweise haben wir festgestellt, dass ein heterozygoter Verlust von Elp1 den gegenteiligen Effekt hat: nämlich eine gedämpfte DNA-Schadensreaktion. Daher werden wir in diesem Vorschlag die molekularen Grundlagen des Medulloblastom-Prädispositionsgens ELP1 im DNA-Schadensantwortweg untersuchen und dabei auf unserer Arbeit aus der ersten DFG-Förderperiode aufbauen. Wir werden 1) den molekularen Mechanismus hinter der gedämpften DNA-Schadensantwort in bestrahlten ELP1HET-Zellen untersuchen und 2) die langfristigen Folgen der DNA-Instabilität in ELP1HET-Zellen aufdecken. Wir werden eine Kombination aus Modellen mit humanen induzierten pluripotenten Stammzellen, Molekularbiologie und Biochemie verwenden, um die Rolle von ELP1 bei der DNA-Schadensantwort aufzudecken. Angesichts der Prävalenz bei der erblichen Veranlagung für SHH-Medulloblastome könnten unsere Ergebnisse vielen Patienten helfen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen