Identifizierung genetischer Modifikatoren für die Entwicklung der Leberzirrhose bei hereditärer Hämochromatose

• Antragsteller: Dr. Stephan Buch
• Fachliche Zuordnung: Gastroenterologie
• Förderung: Förderung seit 2022
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 497319075

Hintergrund: Die hereditäre Hämochromatose (HH) ist die häufigste autosomal-rezessiv vererbte Stoffwechselerkrankung bei Menschen europäischer Abstammung. Die HH ist durch eine übermäßige Speicherung von Eisen in den Parenchymzellen gekennzeichnet. Die Leber ist der Ort der höchsten Eisenablagerung und anschließender Organschädigung. Die Leberzirrhose stellt den Hauptfaktor für eine erhöhte Mortalität bei symptomatischer Hämochromatose dar. HH ist überwiegend auf eine Cystein-Tyrosin-Substitution an Position 282 innerhalb des HFE-Gens zurückzuführen. Obwohl diese Mutation häufig vorkommt (1:250), wird sie nicht immer phänotypisch exprimiert. Neue Kohortenstudien haben gezeigt, dass bei einigen Patienten eine Zirrhose bereits bei niedrigerer Eisenüberladung auftreten kann, während bei anderen Patienten mit schwerer Eisenüberladung keine Zirrhose an Leberbiopsien nachweisbar ist. Somit ist die C282Y-Homozygotie eine notwendige, aber nicht ausreichende Bedingung für die Entwicklung von HH-assoziierten Krankheitssymptomen, was stark darauf hindeutet, dass konstitutionelle, umweltbedingte und genetische Modifikatoren eine Rolle bei der Genexpression spielen könnten. Bis heute wurde keine umfassende genetische Forschung zu modifizierenden genetischen Faktoren für die Entwicklung von Zirrhose bei Hämochromatose durchgeführt.Ziele: Das vorgeschlagene Forschungsprojekt zielt darauf ab, genetische Risikomodifikatoren der Zirrhose bei hereditärer Hämochromatose zu identifizieren. Hierzu soll eine umfassende genomweite Assoziationsstudie (GWAS) bei C282Y-homozygoten Individuen durchgeführt werden. Eigene Vorarbeiten: Der Antragsteller hat durch die Entdeckung dreier Risikogene für die Entwicklung einer Zirrhose in sichtbarer Weise zu einem besseren Verständnis der Genetik der erblichen Hämochromatose beigetragen. Bis heute haben der Antragsteller und assoziierten Wissenschaftler mehr als 2400 C282Y-homozygote Personen aus hepatologischen und internistischen Abteilungen neun europäischer Länder rekrutieren können. Arbeitsplan: Zwei komplementäre experimentelle Ansätze werden verfolgt, um genetische Risikomodifikatoren der Zirrhose bei HH zu identifizieren. Die erste Studie wird eine genomweite Assoziationsstudie (GWAS) in einer großen multizentrischen Patientenkohorte (N 2400) C282Y-homozygoter Personen durchführen. Mittels moderner Imputationsmethoden und gezielter Sequenzierung wird der Nachweis genomweiter Assoziationssignale und deren Feinkartierung verbessert. Der zweite GWAS-Ansatz nutzt nicht-invasive Marker der Leberfibrose zur Entdeckung von Risikogenen in homozygoten C282Y-Individuen Europäischer Biobanken. Fazit: Das vorgeschlagene Projekt bietet eine einzigartige Möglichkeit, die Mechanismen besser zu verstehen, durch die genetische Varianten das Risiko für die Entwicklung einer Zirrhose bei Hämochromatose beeinflussen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Internationaler Bezug: Italien, Schweiz
• Kooperationspartnerinnen / Kooperationspartner: Dr. Paola Dongiovanni, Ph.D.; Professor Dr. Felix Stickel