Entschlüsselung der Funktion proinflammatorischer Zytokin-Signalgebung in NG2-Gliazellen in Neuroinflammation und Demyelinisierung

• Antragstellerin: Dr. Maja Papic, Ph.D.
• Fachliche Zuordnung: Experimentelle Modelle zum Verständnis von Erkrankungen des Nervensystems
• Förderung: Förderung seit 2022
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 497430190

Multiple Sklerose (MS) ist die häufigste demyelinisierende Autoimmunerkrankung des Zentralnervensystems (ZNS), die vor allem junge Erwachsene betrifft. Trotz eines gewissen Erfolgs immunmodulierender Therapien, die den Krankheitsverlauf verlangsamen können, kann die Krankheit bis dato nicht vollständig geheilt werden. Besonders beim Wiederaufbau der beschädigten Myelinschicht um Axone (Remyelinisierung) wurden viel weniger Fortschritte erzielt, obwohl dies eine direkte Ursache neurologischer Defizite beheben könnte. Ein vielversprechender Ansatz hierfür wäre die Verbesserung der Reifung von Oligodendrozyten-Vorläuferzellen (OPCs), auch bekannt als NG2-Gliazellen, einer Zellpopulation, die im adulten ZNS reichlich vertreten ist. Es häufen sich Beweise, dass NG2-Glia nicht nur als Oligodendrozyten-Ersatzzellen dienen, sondern direkt an der Pathogenese in MS beteiligt sind. Daher ist die Entschlüsselung der Reaktion dieser Zellen auf Gewebeschäden und Entzündungsmediatoren, die im Verlauf einer Neuroinflammation produziert werden, ein entscheidender Schritt in der Entwicklung neuer Therapien.Vorläufige laborinterne Daten haben gezeigt, dass ZNS-residente NG2+-Zellen Immunantwort-assoziierte Moleküle exprimieren, die die Pathologie der experimentellen autoimmunen Enzephalomyelitis (EAE), einem Tiermodell der MS, modulieren können. Konditionelle Deletion der Interleukin-1 (IL-1)-Signalgebung gezielt in NG2+-Zellen führte zu einer beeinträchtigten Genesung nach EAE-Induktion. Dies ging einher mit einer erhöhten Anzahl von OPCs und einer verstärkten Expression von MHC-II-Molekülen auf diesen Zellen. Darüber hinaus konnten wir zeigen, dass IL-1 die Expression von OPC-spezifischen Genen verringerte und dass die Effekte von IL-1 in Gegenwart von Interferon-gamma (IFN-γ) besonders stark waren.In dem vorgeschlagenen Projekt wollen wir die Funktion der Schlüsselzytokine IL-1 und IFN-γ im Kontext der MS- und EAE-Pathogenese bezüglich der Modulation und der Funktion von NG2-Gliazellen während Neuroinflammation und Demyelinisierung aufklären. Dazu werden wir Zytokinrezeptoren konditionell in NG2-Gliazellen deletieren und die daraus resultierende Auswirkungen in zwei verschiedenen experimentell induzierten pathologischen Kontexten untersuchen, die unterschiedliche Aspekte der MS-Pathogenese widerspiegeln: dem Modell der Autoinflammation und dem der demyelinisierenden Schädigung. Durch die Anwendung von in vitro- und in vivo-Methoden und modernsten Techniken wie der Einzelzell-Sequenzierung werden wir weitere konzeptionelle Einblicke in die Funktion dieser Zellen und ihre Auswirkungen auf den Organismus gewinnen. Mit dem beantragten Projekt zielen wir darauf ab, die molekularen Mechanismen von Remyelinisierungs- und Immunmodulationsprozessen zu analysieren, die die Grundlage für die Entwicklung dringend benötigter Therapien für demyelinisierende Erkrankungen des ZNS bilden.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen