Einfluss der NLRP3-Aktivierung in monocyte-derived macrophages auf die nichtalkoholische Steatohepatitis

• Antragsteller: Dr. Christian Stöß
• Fachliche Zuordnung: Allgemein- und Viszeralchirurgie
• Förderung: Förderung seit 2021
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 497483096

Die metabolische Dysfunktion-assoziierte steatotische Lebererkrankung, kurz MASLD (ehemals nichtalkoholische Fettlebererkrankung, NAFLD), entwickelt sich aktuell zur weltweit führenden chronischen Lebererkrankung. Dabei reicht das Spektrum von der reinen Steatosis bis zur metabolische Dysfunktion-assoziierten Steatohepatitis (MASH, ehemals NASH), die durch chronische Entzündung und Schädigung der Hepatozyten gekennzeichnet ist. Dies kann zur Leberfibrose und -zirrhose führen und somit zu einem höheren Risiko für die Entstehung eines hepatozellulären Karzinoms. Als zusätzliche Folge beeinträchtigt eine eingeschränkte Leberfunktion die Respektabilität von Tumoren, erhöht das Risiko für ein postoperatives Leberversagen und die Organqualität bei zu transplantierenden Lebern ist gemindert. In der Pathogenese der MASH spielen Entzündungs- und Immunsignalwege eine wichtige Rolle, die die Aktivierung des Inflammasoms (insbesondere NLRP3) in Hepatozyten, Sternzellen sowie Immunzellen bewirken. Gesamtziel der Studie ist es, die zellspezifischen Auswirkungen der aktivierten NLRP3-Signalwege auf die biologische Aktivität von Sternzellen und auf die Progression der MASH im Mausmodell zu untersuchen. Wir nehmen an, dass die NLRP3-Aktivierung die übermäßige Gewebeentzündung fördert, was zu HSC-Aktivierung, Hepatozytenschädigung und Leberfibrose führt, sodass letztlich die MASH-Pathogenese begünstigt wird. Um die Arbeitshypothese zu testen, werden verschiedene zellspezifische NLRP3- Knock in- und Knock-out-Versuchsmodelle genutzt. Somit wird es möglich sein, einen umfassenden und kritischen Einblick in die Rolle der NLRP3-Aktivität und assoziierter Signalwege und Zytokine (insbesondere IL-18 und IL-1β) in verschiedenen Zellpopulationen in vivo und in vitro zu erhalten. Die Erkenntnisse aus dem Tiermodell sollen anhand humaner Proben validiert werden. Durch die Aufklärung der molekularen Mechanismen kann langfristig der Weg hin zu klinischen Therapien im Rahmen von translationalen Forschungsprojekten geebnet werden.

• DFG-Verfahren: WBP Stipendium
• Internationaler Bezug: USA
• Gastgeber: Professor Dr. Ariel E. Feldstein