Funktion des anti-mikrobiellen Peptides Cathelicidin (CAMP) im Kontext von Adipositas und Adipozytenbiologie

• Antragstellerin: Dr. Alexandra Höpfinger
• Fachliche Zuordnung: Endokrinologie, Diabetologie, Metabolismus ; Immunologie
• Förderung: Förderung seit 2022
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 497565841

Ziel des Forschungsvorhabens ist es, die Physiologie und Pathophysiologie des Adipokins Cathelicidin in endokrinen, autokrinen und parakrinen Prozessen umfassend zu charakterisieren. Hierbei sollen grundlagenwissenschaftliche Ansätze anhand von Zellkulturarbeiten sowie eines transgenen Mausmodells untersucht werden. Für klinische Fragestellungen mit translationaler Perspektive stehen humane Proben (Fettgewebe und Serum) zur Verfügung.Cathelicidin spielt eine wichtige Rolle im innaten Immunsystem, indem es antibakterielle Eigenschaften besitzt und chemotaktisch sowie immun-modulierend wirkt. Dabei ist es regulatorisch mit TLR-vermittelten Prozessen verknüpft. Nach neuesten Erkenntnissen wird Cathelicidin auch von Adipozyten sezerniert und stellt daher ein als solches bisher unerforschtes Adipokin dar. Wie in unseren Vorarbeiten gezeigt, besteht auch in Adipozyten ein Zusammenhang zwischen Cathelicidin-Expression und TLR-Aktivierung. Die hierbei zugrunde liegenden Signalwege sollen im aktuellen Forschungsvorhaben identifiziert werden, um die Funktion von Cathelicidin in der Fettgewebsentzündung zu charakterisieren.In vitro werden an murinen und humanen Adipozyten die Effekte metabolischer und inflammatorischer Stimuli (mit Schwerpunkt auf TLR-Aktivierung) auf die Regulation der Expression und Sekretion von Cathelicidin untersucht. Durch Stimulation von Adipozyten mit Cathelicidin sollen dessen parakrine und autokrine Funktionen in der Fettgewebsentzündung sowie mechanistische Erkenntnisse über involvierte Signalwege offengelegt werden. Vor dem Hintergrund publizierter Daten zur Erkennung sog. DAMPs (DNA-Fragmente und nukleäre Proteine als damage-associated molecular patters) aus nekrotischen Adipozyten und vaskulären Zellen durch TLR9 kommen TLR9-Knockout-Mäuse zum Einsatz. Insbesondere wurde kürzlich in unserer Arbeitsgruppe eine spezifische anti-inflammatorische Rolle von intrazellulärem TLR9 in Adipozyten gezeigt.Im Fettgewebe besteht ein unmittelbarer Crosstalk zwischen Adipozyten und Makrophagen. In dieser komplexen Interaktion könnte Cathelicidin eine wichtige Rolle spielen. Als Adipokin sowie Komponente des innaten Immunsystems wird es sowohl durch metabolische als auch durch inflammatorische Signale beeinflusst.Aus dem Fettgewebe schwer adipöser Patienten sollen primäre humane Adipozyten gewonnen werden. Durch den Vergleich mit primären Adipozyten normalgewichtiger Personen hinsichtlich Genexpressions- und Sekretionsmuster sollen die metabolisch induzierten, chronischen Veränderungen in Adipozyten im Rahmen der Adipositas, insbesondere in Hinblick auf immunregulatorische Prozesse und Funktionen von Cathelicidin, charakterisiert werden.Der Bereich der Metaflammation mit den Säulen „Metabolismus“ und „Inflammation“ besitzt ein hohes translationales Potential hinsichtlich Therapieoptionen für Adipositas, T2D und Insulinresistenz und stellt in Bezug auf Cathelicidin ein gleichermaßen innovatives und hochrelevantes Forschungsfeld dar.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Mitverantwortlich: Dr. Andreas Schmid