Die Modellierung des Einflusses des Darmmikrobioms auf Alterungsprozesse im Gehirn unter der Nutzung von Magentresonanztomographie-Daten aus bevölkerungsbasierten Kohorten und Constraint-basierter Modellierungsansätze

• Antragsteller: Dr. Fabian Frost; Professor Dr. Johannes Hertel
• Fachliche Zuordnung: Biologische Psychiatrie ; Bioinformatik und Theoretische Biologie ; Gastroenterologie
• Förderung: Förderung seit 2022
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 497582271

Das Darmmikrobiom trägt entscheidend zum menschlichen Stoffwechsel bei, erzeugt wertvolle Stoffwechselprodukte, produziert gleichzeitig aber auch schädliche und toxische Metabolite. Die Darm-Hirn-Achse, die das komplexe Zusammenspiel zwischen dem menschlichen Verdauungstrakt und dem zentralen Nervensystem beschreibt, wird grundlegend von der Stoffwechselaktivität des Darmmikrobioms geprägt. Frühere Forschungsarbeiten haben auf einen Zusammenhang zwischen Darmmikrobiom und neurodegenerativen Erkrankungen wie der Alzheimer- und der Parkinson-Krankheit hingewiesen, deren Pathophysiologie eng mit Alterungsprozessen im Gehirn verbunden ist. Das Hauptziel dieses Projektes besteht nun darin, den Einfluss der Stoffwechselfunktionen des Darmmikrobioms auf die Prozesse der Hirnalterung zu erhellen. Die zentrale Hypothese ist, dass sekundäre Gallensäuren und bakterielle Schwefel-Stoffwechselprodukte zu einer beschleunigten Hirnalterung führen und Risikofaktoren für neurodegenerative Erkrankungen darstellen.Zu diesem Zweck werden wir Magnetresonanztomographie- (MRT) und Multi-omics-Daten aus der prospektiven bevölkerungsbasierten Study of Health in Pomerania (SHIP) mit personalisierter, Constraint-basierter Modellierung des Darmmikrobioms kombinieren. Für die SHIP-Studie stehen nicht nur Biomaterialien, einschließlich Stuhlproben, zur Verfügung, sondern auch longitudinale MRT-Daten. Dieser einzigartige Rahmen ermöglicht eine umfassende Längsschnittuntersuchung der Darm-Hirn-Achse und gleichzeitiger Integration komplexer Omics-Daten in MRT-basierte Analyseverfahren. Dabei ermöglicht die Constraint-basierte Modellierung eine umfassende, quantitative In-silico-Charakterisierung der Stoffwechselfunktionen des Mikrobioms, die anhand vorhandener Metabolomdaten validiert werden können. Jüngste Fortschritte ermöglichen dabei personalisierte Ansätze zur Modellierung der Mikrobiomgemeinschaft, die auf Kohortendaten wie aus der SHIP-Studie angewendet werden können. Unter Nutzung der methodischen Fortschritte auf dem Gebiet der Constraint-basierten Modellierung und des einzigartigen Aufbaus der SHIP-Kohorten zielt dieses Projekt darauf ab, Constraint-basierte Mikrobiommodellierung mit Kohorten-MRT-Daten zu verbinden, um den metabolischen Beitrag des Darmmikrobioms zur Hirnalterung aufzuklären. Der Schwerpunkt liegt auf den folgenden Forschungszielen:i) Erstellung personalisierter In-silico-Stoffwechselprofile von Darmmikrobiomen, die durch Metagenomik in den SHIP-Kohorten quantifiziert wurden, mittels Constraint-basierter Modellierung,ii) Charakterisierung der Einflüsse bekannter Determinanten der Zusammensetzung des Darmmikrobioms, wie z. B. der exokrinen Pankreasfunktion, auf die In-silico-Stoffwechselprofileiii) Analyse der Auswirkungen mikrobieller Stoffwechselkapazitäten (mit Schwerpunkt auf dem Gallensäure- und Schwefelstoffwechsel) auf die Hirnalterung in Längs- und Querschnittsassoziationsanalysen unter Verwendung struktureller MRT-Daten.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Internationaler Bezug: Irland
• Kooperationspartnerin: Professorin Dr. Ines Thiele