Einfluss von Astrozyten auf die synaptische Funktion des Amyloid-Vorläuferproteins

• Antragsteller: Professor Dr. Jochen W. Herms; Professor Dr. Stefan Kins
• Fachliche Zuordnung: Molekulare Biologie und Physiologie von Nerven- und Gliazellen
• Förderung: Förderung seit 2022
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 497637663

Das Amyloid Vorläuferprotein (APP) hat neben seiner zentralen Rolle bei der Alzheimerpathogenese eine wichtige Funktion an der Synapse. So haben wir und andere zeigen können das der Verlust von APP die synaptische Übertragung beeinflusst. Dies wurde bislang in erster Linie auf den Verlust der Expression von APP in Nervenzellen zurückgeführt. Wir haben jedoch zeigen können das der Verlust von APP auch die Funktion von Astrozyten beeinträchtigt und dass dieses die Funktion von exzitatorischen Synasen beeinflusst. Des Weiteren haben wir kürzlich berichtet, dass Astrozyten, denen APP fehlt, reduzierte Ca2+-Transienten zeigen, was wahrscheinlich durch eine veränderte mitochondriale Funktion verursacht wird. Diesen Befund konnten wir in Zellkulturanalysen bestätigen, was nun ermöglicht, die zugrundeliegenden molekularen Mechanismen genauer zu beleuchten. Darüber hinaus zeigen unsere vorläufigen Ergebnisse, dass ein von Astrozyten sezernierter synaptogener Faktor die trans-direktionale Dimerisierung von APP fördert. Da die APP Trans-Dimerisierung neben der Wirkung von sAPP wichtig für die synaptische Funktion von APP ist, erscheint es wahrscheinlich, dass APP und der neu identifizierte synaptogene Faktor in einem funktionellen Zusammenhang an der Synapse stehen. Im Rahmen dieses Projektantrags wollen wir (A) die Auswirkungen und zugrundeliegenden molekularen Mechanismen des APP-Funktionsverlustes in Astrozyten genauer analysieren. Weiterhin möchten wir (B) die Konsequenzen des APP-Funktionsverlustes in Astrozyten auf die strukturelle synaptische Plastizität von synaptischen Dornen in GFP markierten cortikalen Neuronen in vivo untersuchen. Schließlich möchten wir (C) das funktionelle Zusammenspiel von APP und dem neu identifizierten von Astrozyten sezernierten synaptogenen Faktor, für welchen wir zeigen konnten, dass er die APP trans-Dimerisierung verstärkt, an der Synapse in Zellkultur und in vivo untersuchen. Durch diese verschiedenen Ansätze berücksichtigen wir einerseits die Funktion von APP in Astrozyten und anderereseits den Einfluss von astrozytär sekretierten Proteinen auf die synaptische Funktion von APP.Zusammenfassend werden diese Untersuchungen zu einem umfassenderen Verständnis der Funktion von APP an der Synapse (bestehend aus Neuronen und Astrozyten) beitragen. Darüber hinaus erwarten wir aus diesen Studien wichtige Erkenntnisse über mögliche Nebenwirkungen von therapeutischen Interventionen, welche insbesondere die physiologische Funktion von APP in Astrozyten potentiell beeinträchtigen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen