Zirkulierende Tumor-DNA und Medikamenten-Tests in Organoiden zur Individualisierung der neoadjuvanten und postneoadjuvanten Systemtherapie beim primären Mammakarzinom

• Antragsteller: Professor Dr. Andreas Hartkopf; Dr. André Koch, Ph.D.; Professor Dr. Stephan Ossowski, Ph.D.; Dr. Christopher Schroeder
• Fachliche Zuordnung: Gynäkologie und Geburtshilfe
• Förderung: Förderung seit 2022
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 497656430

Die neoadjuvante systemische Therapie (NAT) wird zur Optimierung der Behandlung von primärem Brustkrebs (PBC) eingesetzt, da sie eine in-vivo-Überwachung des Ansprechens auf die Behandlung ermöglicht. Patientinnen, die kein pathologische Komplettremission (pCR, d. h. die NAT hat den gesamten invasiven Tumor in Brust und Lymphknoten abgetötet) erreichen, erhalten nach der Operation häufig eine weitere postneoadjuvante Systemtherapie. Das Konzept der NAT hat jedoch Einschränkungen: (1) Eine Operation ist erforderlich, um zu überprüfen, ob eine pCR erreicht wurde. (2) Die postneoadjuvante Therapie berücksichtigt nicht die Eigenschaften des Resttumors; die pCR wird als prognostischer Marker verwendet, um Hochrisikopatienten zu identifizieren, aber nicht zur Vorhersage der Wirksamkeit einer Behandlung. (3) Da bei einem großen Teil der Patienten trotz Resttumor kein Fernrezidiv auftritt, werden viele Patienten überbehandelt. (4) Da der Primärtumor nach der NAT entfernt wird, ist eine Therapieüberwachung in der postneoadjuvanten Behandlungsphase nicht möglich. Die Verwendung von zirkulierender Tumor-DNA (ctDNA) während der NAT und während der postneoadjuvanten Behandlung könnte diesen Herausforderungen begegnen, indem sie die pCR genauer vorhersagt und dazu beiträgt, das Rezidivrisiko bei Patientinnen ohne pCR besser einzuschätzen. Die molekulare Charakterisierung des verbliebenen Tumorgewebes kann einerseits dazu beitragen, therapeutische Ziele zu identifizieren; andererseits können NAT-induzierte Mutationen genutzt werden, um die Wirksamkeit der postneoadjuvanten Behandlung nach der Operation sensitiver zu überwachen. Hierfür ist ein gezielter Sequenzierungsansatz erforderlich, der ctDNA auf der Grundlage von Mutationen des Primärtumors vor und nach NAT nachweist. Zur Verifizierung der therapeutischen Mutationen und zur Identifikation von postneoadjuvanten Therapiestrategien bei Patientinnen, ohne therapeutischen Mutationen, eignen sich Organoidmodelle (patients-derived organoids, PDOs) aus residualem Tumorgewebe nach NAT. Anhand von Blut-/Plasmaproben, Tumorgewebe und PDOs (n=100 Patienten), die bereits in unserer translationalen Biobank gelagert sind, wollen wir prüfen, ob vor der NAT, vor der Operation und ein Jahr nach der NAT (d. h. nach einer postneoadjuvanten Behandlung) ctDNA nachweisbar ist. Um Mutationen für das ctDNA-Monitoring sowie therapeutische Mutationen in restlichem Tumorgewebe nach der NAT zu identifizieren, werden wir ein whole-exome-sequencing (WES) an Tumorgewebe vor Beginn der NAT und an residualem Tumorgewebe nach NAT durchführen (ca. 50 Patienten, die keine pCR erreichen werden). Die PDOs von zehn dieser Patientinnen ohne pCR werden für Wirksamkeitstests von Arzneimitteln verwendet, einschließlich derjenigen Substanzen, die mit Hilfe des WES von Primärtumorgewebe identifiziert wurden. Um die Ergebnisse des Wirkstoffscreenings mit der vorhergesagten Wirksamkeit zu vergleichen, werden wir die PDOs ebenfalls sequenzieren (WES).

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen