Genetik und Epigenetik der amyotrophen Lateralsklerose in der Mongolei, Ägypten, Deutschland und China

• Antragstellerinnen / Antragsteller: Professor Dr. Albert Christian Ludolph; Dr. Kathrin Müller; Professor Dr. Matthias Schlesner; Professor Dr. Reiner Siebert
• Fachliche Zuordnung: Humangenetik ; Molekulare und zelluläre Neurologie und Neuropathologie
• Förderung: Förderung seit 2022
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 497656962

Die amyotrophe Lateralsklerose ist eine häufige (Lebenszeitrisiko ~1/400) und rasch voranschreitende, neurodegenerative Erkrankung, die primär die Motoneurone im Motorcortex, Hirnstamm und Rückenmark betrifft. Die damit assoziierte Denervierung der Skelettmuskulatur führt zu Muskelatrophie, Lähmungen und Tod durch ein Versagen der Atmung. Etwa 5-10% der ALS Patienten zeigen eine Familiengeschichte der Erkrankung (fALS), und etwa 2/3 davon kann durch Mutationen in einem von über zwei Duzend Protein kodierender ALS Gene erklärt werden. Die übrigen Patienten gelten als sporadisch (sALS), mit polygener und/oder umweltbedingter Ursache. Die Genetik der ALS ist nicht identisch in verschiedenen ethnischen Gruppen oder geographischen Regionen. Z.B. ist die häufigste Ursache der fALS in Europäern, die Expansion einer Wiederholungssequenz in C9ORF72, sehr selten in Patienten chinesischer Herkunft und auf unterschiedliche Mutationsereignisse zurückzuführen. Zusätzlich sind epigenetische Mechanismen, wie z.B. DNA Methylierung, genetisch mit der ALS verbunden und Veränderungen sind sowohl im ZNS als auch in der Peripherie, z.B. im Blut, nachweisbar. Da die Ursache der ALS bei etwa 1/3 der fALS und den meisten sALS Patienten noch nicht geklärt ist, und der Großteil unseres Wissens über die ALS (Epi)Genetik von Patienten europäischer Herkunft stammt, schlagen wir vor, nach neuen genetischen Ursachen der ALS in nicht-europäischen Populationen zu suchen und robuste epigenetische Profile der ALS zu definieren. Wir planen Genomsequenzierungen von 250 ALS Patienten und Verwandten aus der Mongolei und Ägypten. Die Identifizierung neuer kausaler Varianten, insbesondere rezessiv wirkenden Varianten, nicht kodierenden Aberrationen und Strukturvarianten, soll durch Kosegregationsanalysen und RNA Sequenzierungen aus Blutproben unterstützt werden, um funktionelle Konsequenzen beurteilen zu können. Zusätzlich planen wir Infinium Methylation EPIC arrays aus Blutproben von 100 fALS Patienten und Kontrollen aus der Mongolei, Ägypten und Deutschland. Eine hohe Varianz in genetischen Hintergründen und Umwelteinflüssen könnte dabei helfen, primäre von sekundären krankheitsbedingten epigenetischen Veränderungen zu unterscheiden. Mögliche pathogene Varianten und robuste epigenetische Veränderungen werden durch zielgerichtete Methoden in zusätzlichen Kohorten von deutschen und chinesischen fALS und sALS Patienten weiter validiert/erforscht. In Anbetracht der Limitierung verfügbarer ALS Biomarker (verschiedene Neurofilamente in Plasma und/oder Liquor) auf die symptomatische Phase werden mutmaßliche epigenetische Ergebnisse auch in einer Kohorte präsymptomatischer Mutationsträger validiert. Zusätzlich wird post-mortem ZNS Gewebe analysiert, um die Übertragbarkeit unserer Ergebnisse aus Blut auf relevantes Gewebe auszuweiten, und mutmaßliche neue Krankheitsmechanismen zu entdecken.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen