Nutzung familienbasierter Assoziationsdaten zur weiteren Erklärung der fehlenden Erblichkeit von koronarer Herzkrankheit und Myokardinfarkt

• Antragstellerinnen / Antragsteller: Dr. Zouhair Aherrahrou, Ph.D., seit 11/2023; Professorin Dr. Inke Regina Koenig; Professor Dr. Bertram Müller-Myhsok; Professor Dr. Heribert Schunkert
• Fachliche Zuordnung: Humangenetik
• Förderung: Förderung seit 2022
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 497658243

Artherosklerose und die daraus resultierenden Folgen der koronaren Herzkrankheit (KHK) und des Myokardinfarkts (MI) sind komplexe Erkrankungen und gehören weltweit zu den häufigsten Todesursachen. Seit 2007 wurden mit genomweiten Assoziationsstudien (GWAS) über 280 häufige Einzelnukleotid-Polymorphismen (SNP) identifiziert, die das Risiko für KHK und MI erhöhen. Interessanterweise kann die genetische Komponente, die sich in Hunderten von in GWAS identifizierten SNPs widerspiegelt, nicht die Häufung der Krankheit in einzelnen Hochrisikofamilien erklären. Unsere Hypothese ist, dass es seltene Varianten mit größeren Effektstärken oder spezifische Wechselwirkungen seltener und häufiger genetischer Varianten gibt, die das genetische Risiko in diesen Familien erklären können.Beantragt ist die Gesamtgenomsequenzierung (1x Coverage) von 2.566 betroffenen Geschwistern mit frühem MI aus der German MI Family Study (GerMIFS). Eine Gesamtgenomsequenzierung mit geringer Abdeckung identifiziert effektiv neuartige Varianten und bietet zudem Möglichkeiten die Variantenerkennung zu verbessern. Die Kosten sind ähnlich wie bei traditionellen Ansätzen, allerdings ist die Methode sensibler. Darüber hinaus basiert dieses Projekt auf der Annahme, dass eine Gesamtgenomsequenzierung (1x Coverage) bei betroffenen Geschwisterpaaren die Aussagekraft im Vergleich zu nicht verwandten Fall-Kontroll-Studien erheblich erhöht. Um die gleiche Aussagekraft in einem konventionellen Fall-Kontroll-Design zu erreichen, wäre eine Stichprobengröße von 27.000 Fällen und 24.300 Kontrollen erforderlich. Somit wird die gleiche Aussagekraft durch eine um den Faktor neun reduzierte Stichprobengröße erreicht, indem betroffene Geschwisterpaare untersucht und sowohl Kopplungs- als auch Assoziationseffekte modelliert werden. Wir erwarten – neben anderen Erkenntnissen – die Identifizierung seltener genetischer Varianten mit Auswirkungen auf das KHK-Risiko. Dies kann zu neuen Kandidatengenen für die Therapie, sowie zu einer verbesserten Risikovorhersage in betroffenen Familien führen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Ehemalige Antragstellerin: Professorin Dr. Jeanette Erdmann, bis 11/2023 (†)