Wechselspiel zwischen Regeneration und Alterung beim Axolotl, einer Art mit vernachlässigbarer Seneszenz

• Antragstellerinnen / Antragsteller: Professor Steffen Rulands; Dr. Maximina Yun
• Fachliche Zuordnung: Entwicklungsbiologie ; Bioinformatik und Theoretische Biologie ; Gerontobiologie und Geriatrie
• Förderung: Förderung von 2022 bis 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 497658823

Warum wir altern und wie dieser Prozess umgekehrt werden kann, ist eine zentrale Frage der Biologie. Altern ist ein komplexes Phänomen, das bei den meisten Organismen, einschließlich des Menschen, mit einer zunehmenden Abnahme der Gewebefunktion und/oder -erhaltung, altersbedingten Krankheiten und einem Rückgang des Regenerationspotenzials verbunden ist. Im Gegensatz dazu gibt es eine Handvoll Arten, wie den Axolotl, die eine extreme Langlebigkeit, das Fehlen altersbedingter Krankheiten und eine unbegrenzte Regenerationsfähigkeit aufweisen und damit zu den Arten mit „vernachlässigbarer Seneszenz" gehören. Diese Eigenschaften werfen zwei kritische Fragen auf: Welche Prinzipien liegen der Alterung dieser Organismen zugrunde? Ist das Fehlen eines altersbedingten Verfalls kausal mit ihren besonderen Regenerationsfähigkeiten verbunden? Um diese Fragen zu beantworten, müssen zuverlässige Alterungs-Biomarker für den Axolotl definiert und Systemansätze genutzt werden, um die Zeitentwicklung von Alterungsprozessen auf der molekularen, zellulären und Gewebebene zu bestimmen, und wie diese durch Regenerationsprozesse beeinflusst werden. Hier schlagen wir vor, das einzigartige Axolotl-Modell durch einen interdisziplinären Ansatz zu nutzen, der maschinelles Lernen, Modellierung und funktionelle Experimente kombiniert, um das Zusammenspiel zwischen Regeneration und Alterung zu untersuchen. Im Mittelpunkt unseres Ansatzes steht die Untersuchung der biologischen Zeit von Zellen und Geweben und des Einflusses der Regeneration auf diesen Schlüsselparameter. Um dies zu erreichen, werden wir die Transkriptom- und Chromatinzugänglichkeitslandschaften des Axolotl-Alterungsprozesses und ihre Reaktion auf regenerative Herausforderungen analysieren. Dies wird es uns ermöglichen, a) die Art und Dynamik der molekularen Veränderungen aufzudecken, die mit dem Alter bei dieser Spezies mit extremen Regenerationsfähigkeiten und vernachlässigbarer Seneszenz auftreten, indem wir durch die Entwicklung von Alterungsuhren prädiktive Signaturen der biologischen Zeit und Biomarker des Alterns auf Massen- und Einzelzellebene identifizieren; und b) die Verbindung zwischen extremen Regenerationsfähigkeiten und vernachlässigbarer Seneszenz zu untersuchen, indem wir die Hypothese testen, dass die Regeneration zu einer Umkehrung der biologischen Zeit führt, und die Auswirkungen des biologischen Alters der Vorläuferzellen oder ihrer Nische auf die Regenerationsfähigkeit bewerten. Die daraus gewonnenen Erkenntnisse werden zur Beantwortung kritischer, noch offener Fragen über die Natur des Alterns und dessen Wechselwirkung mit der Regeneration beitragen. Darüber hinaus werden sie einen Entwurf für die Entwicklung von Verjüngungsstrategien liefern, die auf die Förderung von gesundem Altern und Langlebigkeit abzielen. Somit wird dieses Projekt ein neues Paradigma für das Verständnis des Alterns bieten, das von grundlegender und translationaler Bedeutung ist.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen