Molekulare Mechanismen unterschiedlicher Transkriptionsaktivität der AP-1-Faktoren c-Jun, Fra-1 und ATF-2, und deren funktionelle Bedeutung im malignen Melanom

• Antragstellerinnen: Professorin Dr. Anja-Katrin Bosserhoff; Professorin Melanie Kappelmann-Fenzl, Ph.D.
• Fachliche Zuordnung: Dermatologie ; Pathologie
• Förderung: Förderung seit 2022
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 497671447

In den letzten Jahrzehnten wurden fehlregulierte Signalwege identifiziert, die die Entstehung und die Progression des Tumors und das hohe invasive Potenzial der Melanomzellen regulieren, aber ein komplettes Verständnis der molekularen Mechanismen der Krankheitsentstehung und -progression fehlt weiterhin. Ein entscheidender Schritt in der Entwicklung und Progression des Melanoms ist die Deregulierung von Transkriptionsfaktoren, wie des Aktivierenden Protein-1 (AP-1). AP-1-Proteine regulieren die Expression spezifischer Zielgene. Ein wesentliches Merkmal der AP-1-Komplexe ist ihre Heterogenität in der Dimer-Zusammensetzung, wobei Unterschiede in der Zusammensetzung zu einer veränderten Spezifität bezüglich der DNA-Bindung und zur transkriptionellen Regulation verschiedener Zielgene führen. Es bleibt jedoch unklar, welche direkten Zielgene der AP-1-Homo- oder Heterodimere die funktionellen Effekte verursachen, die die Melanomgenese unterstützen.Das AP-1-Familienmitglied c-Jun ist ein wichtiger Regulator der Melanomprogression und wirkt durch die Regulation von Zielgenen, die die Proliferation und Migration von Tumorzellen unterstützen und dadurch die Entwicklung eines malignen Phänotyps fördern. Die Deregulierung von c-Jun, Fra-1 und ATF-2 sind wichtige Ereignisse bei der Entwicklung von Melanomen, aber ihre funktionelle Bedeutung und molekularen Auswirkungen auf die Zielgenexpression konnten bisher nicht im Detail gezeigt werden. In dem hier beantragten Projekt soll die Relevanz ausgewählter AP-1-Transkriptionsfaktoren (c-Jun, Fra-1 und ATF-2) für die Entwicklung und Progression des malignen Melanoms untersucht werden. Die Analyse der c-Jun-, ATF-2- und Fra-1-ChIP-Seq Daten wird dazu dienen, die DNA-Bindungsstellen der einzelnen TFs und potentiell unterschiedliche DNA-Bindungsmodalitäten der TFs zu identifizieren, die in weiteren Experimenten (z.B. Luziferase-Reportergen-Assay, Elektrophoretischer Mobilitäts-Shift-Assay) validiert werden. Darüber hinaus sollen Motive in der Nähe der identifizierten AP-1-Bindungsmotive identifiziert und der Einfluss der An- oder Abwesenheit von AP-1-Ko-Faktoren auf die Regulationsmechanismen bestimmt werden. Diese Ergebnisse werden neue Informationen darüber liefern, ob bestimmte DNA-Konsensussequenzen zu einer verstärkten oder verminderten DNA-Bindung der jeweiligen TF-Kombinationen führen und schließlich die Expression der definierten Zielgene modulieren. Zielgene, die direkt durch c-Jun, Fra-1 und/oder ATF-2 reguliert werden und eine Deregulierung in Melanomzellen im Vergleich zu normalen Melanozyten zeigen, werden durch funktionelle Experimente (Proliferation, Migration, etc.) auf ihre Relevanz und Funktion im Melanom untersucht.Die Ergebnisse dieses Projekts werden einen wesentlichen Beitrag zur Aufklärung der Rolle der AP-1-Transkriptionsfaktoren bei der Entstehung des Melanoms leisten und auch zur Identifizierung und Entwicklung neuer therapeutischer Optionen beitragen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen