Erforschung der Haken-Furche-Interaktion des herpesviralen nuklearen Egress-Komplexes mit dem Ziel der Entwicklung neuer Hemmstoffe gegen Herpesviren

• Antragstellerinnen / Antragsteller: Professorin Dr. Susanne Aileen Funke; Professor Dr. Yves André Muller; Professor Dr. Heinrich Sticht
• Fachliche Zuordnung: Strukturbiologie
• Förderung: Förderung seit 2022
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 497739266

Allen Herpesviren gemeinsam ist die Vorassemblierung der Virionen im Zellkern und deren weitere Reifung im Zytosol. Aufgrund von Größenbeschränkungen können diese den Kern nicht über die Kernporen verlassen, sondern sind auf einen herpesvirusspezifischen Mechanismus angewiesen, den so genannten nukleären Egress. Dieser Prozess wird durch die Bildung des core nuclear egress complex (Kern-NEC) zwischen zwei viralen Proteinen initiiert. In der vergangenen Förderperiode haben wir die Kern-NECs von drei prototypischen humanen Herpesviren strukturell und funktionell charakterisiert, nämlich von α-Herpesvirus Varicella Zoster (VZV), β-Herpesvirus Humanes Cytomegalovirus (HCMV) und -Herpesvirus Epstein-Barr-Virus (EBV).Herpesvirusinfektionen sind mit vielen lebensbedrohlichen Erkrankungen assoziiert; jedoch fehlen z. B. für HCMV und EBV Impfstoffe. Vorhandene Medikamente sind problematisch hinsichtlich Toxizität und Bioverfügbarkeit und unterliegen dem Risiko der Entstehung von Medikamentenresistenzen oder Impfstoff-Escape-Mutationen. Daher sind Forschungsarbeiten, die sich mit neuen Zielstrukturen für Herpesvirus-Medikamente befassen, wie z. B. dem Herpesvirus-Kern-NEC, höchst willkommen.Ein wesentliches Kennzeichen aller untersuchten NEC-Komplexe ist die so genannte Haken-Furche-Interaktion, bei der ein Protein eine furchenartige Struktur bildet, an die ein hakenartiges zusammenhängendes Segment von dreißig Resten des zweiten Proteins bindet. Dieses Interaktionsmotiv macht etwa 80 % aller im Proteinkomplex vorhandenen Interaktionen aus. Aufgrund der kompakten Struktur des Hakenepitops ist die Inhibition dieser Interaktion ein vielversprechendes Ziel für die Entwicklung von Medikamenten gegen Herpesviren.Im vorliegenden Antrag werden wir auf unsere frühere eingehende Charakterisierung der drei prototypischen NECs aufbauen und das synergistische Potenzial der Techniken der molekularen Evolution (Phagendisplay und SplitGFP), des computergestützten Proteindesigns und der bioinformatischen Untersuchung der Koevolution der NEC-Sequenzen nutzen, um neuartige und kleinere Peptide zu identifizieren, die das Hakensegment im Kern-NEC verdrängen und so die NEC-Bildung hemmen können. Diese können später in Peptidomimetika und letztendlich in kleine inhibitorische Moleküle umgewandelt werden. Ein solcher Ansatz hat bei medizinisch interessanten Proteasen (wie z. B. HIV-Protease) zu beachtlichen Erfolgen geführt. Im Falle von Herpesvirus-NEC-Inhibitoren bedarf diese Strategie jedoch noch eines erheblichen Forschungsaufwands.Die skizzierten Forschungsarbeiten bauen auf die kombinierte Expertise der drei Antragsteller und zweier externer Kooperationspartner, nämlich Prof. Jutta Eichler (FAU, Peptidsynthese, kompetitive Bindungstests) und Prof. Manfred Marschall (FAU, Virologie, Kolokalisations-Bildgebung, Virusvermehrungstests) auf. Kooperationen innerhalb dieser Gruppe haben schon jetzt zu zahlreichen Erfolgen geführt, insbesondere bei der Erforschung des NECs.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen