Die Dynamik somatischer Mutationsmosaike im blutbildenden System der Maus

• Antragsteller: Dr. Alexander Gerbaulet; Professor Dr. Thomas Höfer
• Fachliche Zuordnung: Hämatologie, Onkologie ; Bioinformatik und Theoretische Biologie ; Entwicklungsbiologie ; Zellbiologie
• Förderung: Förderung seit 2022
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 497777320

Zellklone mit somatischen Mutationen, die als onkogene Treiber bekannt sind, wurden mittlerweile in vielen phänotypisch normalen Geweben gefunden und häufen sich mit zunehmendem Alter. Die Hämatopoese hat sich als Paradigma für einen solchen somatischen Mosaizismus herausgestellt; große Klone hämatopoetischer Stammzellen (HSC) mit leukämischen Treibermutationen werden häufig bei gesunden, älteren Menschen gefunden. Diese Beobachtungen werfen die Frage auf, welche zellulären Mechanismen der Leukämogenese entgegenwirken und ob es frühe Warnzeichen für ein Versagen dieser Schutzmechanismen gibt. Einen Anhaltspunkt liefert die kürzlich von uns und anderen gemachte Beobachtung, dass HSC in Mäusen ein bemerkenswertes Aktivitätsmuster aufweisen: Während sie mehrere Monate lang ruhen, werden HSC selten, aber zuverlässig aktiv, um einen multipotenten Progenitor (MPP) hervorzubringen. MPP zeigen in vivo eine umfangreiche Selbsterneuerung und halten die Produktion von reifen Blutzellen langfristig aufrecht, selbst wenn HSC experimentell abgereichert sind. Daher stellen wir die Hypothese auf, dass der seltene, aber stetige Output von HSC dazu dient, eine übermäßige Anhäufung von Mutationen in schneller proliferierenden Vorläuferzellen zu verhindern. Um dies zu untersuchen, werden wir Mausmodelle verwenden, die: (1.) die selektive Depletion von HSC ermöglichen, (2.) die epigenetische Regulierung durch Funktionsverlust von Tet2 stören, wodurch die Differenzierung von HSC verringert und deren Selbsterneuerung erhöht wird, und (3.) die Mutationsrate im gesamten Genom global erhöhen. Wir werden die Anhäufung somatischer Mutationen in einzelnen HSC und Vorläuferzellen sowie in Gesamtpopulationen quantifizieren, um komplementäre Informationen über die Mutationszahl in einzelnen Zellen bzw. über die Häufigkeitsverteilung somatischer Varianten in sortierten Populationen zu erhalten. Mit mathematischen Modellen aus der Populationsgenetik werden wir aus diesen Daten die klonale Evolution der Hämatopoese während des normalen Alterns sowie nach definierten zellulären und genetischen Störungen ableiten. Darüber hinaus werden wir evolutionären Wege, die zur malignen Transformation infolge von Tet2-Funktionsverlust sowie erhöhter Mutationsrate, rekonstruieren. Dieses Projekt wird einen tieferen Einblick in den somatischen Mosaizismus bei Mäusen und die Ursprünge der Leukämieentwicklung geben. Angesichts der Tatsache, dass myelodysplastische Syndrome beim Menschen häufig zu akuter myeloischer Leukämie führen, erwarten wir, dass unsere Ergebnisse neue Ansätze zum Verständnis und zur Frühdiagnose dieses Übergangs zur Leukämie liefern werden.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen