Transkriptom- und Epigenom-Profile von Basalganglien-Kortex-Netzwerken bei entwicklungsbedingten epileptischen Enzephalopathien

• Antragsteller: Professor Dr. Dirk Isbrandt; Professor Dr. Jochen Roeper
• Fachliche Zuordnung: Molekulare und zelluläre Neurologie und Neuropathologie ; Kognitive, systemische und Verhaltensneurobiologie
• Förderung: Förderung von 2022 bis 2024
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 497785435

Tiefgreifende Entwicklungsstörungen (ICD-10 F80-89) weisen viele klinische Komorbiditäten auf, wie Beeinträchtigungen der motorischen Fähigkeiten und Verhaltensdefizite. Diese Tatsache legt gemeinsame pathophysiologische Mechanismen und Krankheitsverläufe nahe. Die entwicklungsbedingte Reifung neuronaler Schaltkreise durch Bildung und Verfeinerung synaptischer Verbindungen geht mit dynamischen Veränderungen intrinsischer neuronaler Erregbarkeit einher. Unreife kortikale Netzwerke weisen dabei eine Selbstorganisation auf, die durch intrinsische Aktivität angetrieben wird. Für die adäquate Reifung der funktionellen Architektur ist jedoch auch sensorische Stimulation essenziell. Eine gestörte kortikale Verarbeitung dieser sensorischen Inputs beeinträchtigt kritische Entwicklungsfenster und führt zur einer maladaptiven Neuroplastizität. In Analogie gehen wir davon aus, dass es auch für die Entwicklung höherer motorischer Funktionen entsprechende kritische Zeiträume und verwandte Mechanismen gibt, die für eine gezielte prophylaktische Behandlung zur Krankheitsprävention entscheidend sein können, wie wir bereits in einer Proof-of-Concept-Studie zur Kv7-Enzephalopathie in Mäusen gezeigt haben. Die Entwicklung der Basalganglien, eines für die motorische Kontrolle zentralen Netzwerkes des Gehirns, steht erst seit kurzem im Forschungsmittelpunkt im Zusammenhang mit der Aufmerksamkeitsdefizit-/Hyperaktivitätsstörung oder Autismus-Spektrum-Erkrankungen. Hier gilt es, die Rolle der kortikalen Erregbarkeit und den Beitrag des dopaminergen (DA) Mittelhirnsystems für die Hirnentwicklung bei der aktivitätsabhängigen Synapsenbildung im Striatum, der Hauptzielstruktur für kortikale Synapsen in den Basalganglien, bei der Etablierung der Balance von direkten und indirekten striatalen Projektionssystemen zu verstehen. Das Zusammenspiel zwischen dem DA System und der Reifung kortiko-striataler Netzwerke ist jedoch noch weitestgehend unverstanden. Wir vermuten, dass eine gestörte Entwicklung dieser neuronalen Netzwerke der motorischen Entwicklungsstörung auch bei Kanalopathien zugrunde liegt und dass Mutationen in Ionenkanalgenen durch Veränderungen der intrinsischen neuronalen Eigenschaften, die in Folge auch die Netzwerkerregbarkeit verändern, die Reifung subkortikaler Netzwerke beeinträchtigen und so anhaltende funktionelle und strukturelle Veränderungen und motorische Defizite verursachen. Wir konzentrieren uns hier auf Kv7/M- und HCN/h-Kanäle, deren Fehlfunktion in Mausmodellen zu ausgeprägten Verhaltensdefiziten führt. Ziel ist die Identifizierung der Auswirkungen gestörter Entwicklung auf die epigenomischen und transkriptomischen Profile projektions-spezifischer DA Neuronen. Da tiefgreifende Entwicklungsstörungen auch zu klinisch relevanten Veränderungen im adulten Dopamin-System führen, u.a. in einer bei der Schizophrenie dokumentierten projektions-selektiven Weise, denken wir, dass unser komplementärer Ansatz sowohl zeitgemäß als auch hoch relevant ist.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen