Identifikation früher genomischer und transkriptomischer Veränderungen in intraduktalen papillären und tubulopapillären Neoplasien der Gallengänge

• Antragstellerin: Professorin Dr. Stephanie Rössler
• Fachliche Zuordnung: Pathologie ; Gastroenterologie
• Förderung: Förderung von 2022 bis 2024
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 497786653

Das Cholangiokarzinom (CCA) ist ein Gallengangskarzinom mit schlechter Prognose aufgrund später Diagnose, die eine kurative chirurgische Resektion ausschließt, und aufgrund des Fehlens wirksamer systemischer Therapieoptionen. Vor kurzem haben wir eine integrative Analyse zu verschiedenen CCA-Vorläuferläsionen, d. h. intraduktalen papillären (IPNB) und tubulopapillären (ITPN) Neoplasien des Gallengangs veröffentlicht (Goeppert et al. Gut, 2021; IF: 23.059). Mittels Panel-Sequenzierung haben wir gezeigt, dass IPNB/ITPN und das assoziierte invasive CCA identische Mutationen aufweisen. Darüber hinaus ergab die Analyse der genomweiten DNA-Methylierungsprofile, dass IPNB/ITPN wahrscheinlich aus verschiedenen Ursprungszellen stammen. Nun ist es unser Ziel, frühe genetische Veränderungen zu identifizieren, die in bestimmten Subtypen von IPNB/ITPN gefunden werden können. Des Weiteren wollen wir frühe transkriptomische Veränderungen identifizieren, die an der CCA-Entwicklung beteiligt sind. Bisherige Panel-Sequenzierungsdaten unserer umfassenden und gut charakterisierten Kohorte zeigten, dass eine Untergruppe von IPNB/ITPN keine Hot-Spot-Mutationen aufweist. Daher ist es anzunehmen, dass eine tiefere Analyse dieser Fälle durch Sequenzierung des gesamten Exoms und Identifizierung von Genfusionen durch RNA-Sequenzierung neue onkogene Mechanismen aufdecken wird. Für dieses Projekt werden Whole-Exom-Sequenzierung und RNA-Sequenzierung des nicht-neoplastischen Gallengangs, der entsprechenden Vorläuferläsionen (30 IPNB und 20 ITPN) und der invasiven CCA-Proben von 50 Patienten (gesamt N=150) durchgeführt. Die identifizierten molekularen Veränderungen in der frühen Cholangiokarzinogenese werden von großer Bedeutung für zukünftige Screeningprogramme bei Hochrisikopatienten (z. B. primär sklerosierende Cholangitis) und für die Entwicklung neuer Behandlungsoptionen sein.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen