Gq-vermittelte Arrhythmogene Signaltransduktion und Mechanotransduktion im Kontext des Vorhofflimmerns

• Antragsteller: Privatdozent Dr. Felix Hohendanner, Ph.D., seit 4/2024
• Fachliche Zuordnung: Kardiologie, Angiologie
• Förderung: Förderung seit 2022
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 497794268

Eine Reihe pathologischer Entitäten begünstigt Vorhofflimmern über neurohumorale Stimuli. Diese werden u.a. über Rezeptoren vermittelt, welche an G-Proteine der Gq-Familie (Gq-Proteine) koppeln, wie z.B. der Angiotensin II-Rezeptor Typ 1 (AT1), der Endothelin-1-Rezeptor A, der M3 Muskarinische Acetylcholinrezeptor oder der α1-Adrenozeptor. Darüber hinaus können mechanische Stimuli Vorhofflimmern auslösen und unterhalten. Zwar sind die zugrundeliegenden molekularen Mechanismen dieser arrythmogenen Mechanotransduktion unzureichend bekannt, wir konnten aber vor Kurzem eine entscheidende Funktion von Gq-Proteinen als Mechanosensoren bzw. -transduktoren nachweisen.Obwohl eine Fülle an Studien auf eine zentrale Rolle von Gq-Proteinen im Rahmen des Vorhofflimmerns hindeutet, wurde die Gq-vermittelte Signaltransduktion selbst, in diesem Kontext bislang nicht untersucht. Interessanterweise erwies sich in unseren Vorversuchen eine Kardiomyozyten-spezifische Gq-Defizienz bei Mäusen als protektiv gegenüber Vorhofflimmern. Was einen potenziellen Mechanismus angeht, so führt die Gq-vermittelte Signaltransduktion zu einer Aktivierung von IP3-Rezeptoren vom Typ2 (IP3R2). Diese können arrhythmogene Kalziumfreisetzungen aus dem Sarkoplasmatischen Retikulum und damit späte Nachdepolarisationen begünstigen – ein entscheidender Pathomechanismus des humanen Vorhofflimmerns. In Vorarbeiten dieses Projekts, zeigte sich diese arrhythmogene Kalziumfreisetzung in atrialen Myozyten Gq-defizienter Mäuse tatsächlich deutlich reduziert.Vor diesem Hintergrund haben wir mechanische Extensionsassays für isoliertes Vorhofgewebe sowie ein Volumenüberlastungs-Modell am isolierten Herzen etabliert, um die Gq-vermittelte arrhythmogene Signal- und Mechanotransduktion näher zu charakterisieren. Im Hinblick auf mögliche therapeutische Schlussfolgerungen, werden wir die wesentlichen Ergebnisse aus elektrophysiologischen in vitro- und ex vivo-Studien in humanen Vorhofpräparationen validieren, die wir im Rahmen einer Patientenstudie akquirieren.Da sämtliche derzeit zugelassenen Antiarrhythmika durch potenziell lebensbedrohliche ventrikuläre proaarrhythmische Effekte limitiert sind, ist bemerkenswert, dass die IP3R2-vermittelten Effekte ausschließlich in Vorhof-, nicht aber in Ventrikel-Myozyten zu beobachten sind. Das macht den Gq-IP3-abhängigen Signalweg zu einem vielversprechenden, da Vorhof-spezifischen, pharmakologischen Angriffspunkt. Allerdings wurde bis dato kein entsprechender Therapieansatz entwickelt. Erst kürzlich haben wir auf Basis des neuartigen Konzepts funktionell-selektiver Liganden (“Biased Ligands”) einen Gq-selektiven AT1-Antagonisten identifiziert, der die Gq-vermittelte Signaltransduktion inhibiert, ohne andere Signalwege zu beeinträchtigen. Folglich ist es ein weiteres Ziel, die antiarrhythmische Effektivität und das therapeutische Potenzial einer selektiven Gq-Inhibition mit Hilfe dieses Liganden in einem murinen in vivo Vorhofflimmer-Modell zu definieren.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Ehemaliger Antragsteller: Privatdozent Dr. Till Althoff, bis 4/2024