Untersuchung von mutierten IDH, TP53 und ATRX vermittelten Interaktionen in IDH-mutierten Astrozytomen

• Antragsteller: Professor Dr. Andreas von Deimling; Privatdozent Dr. Stefan Pusch
• Fachliche Zuordnung: Molekulare und zelluläre Neurologie und Neuropathologie ; Experimentelle Modelle zum Verständnis von Erkrankungen des Nervensystems
• Förderung: Förderung seit 2022
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 498037705

Isozitrat-Dehydrogenase (IDH)-mutierte Astrozytome zählen zu den häufigeren primären Gehirntumoren des Menschen. Neben der definierenden Mutation in entweder dem IDH1 oder IDH2 Gen besitzt der überwiegende Anteil dieser Tumoren auch Mutationen sowohl im TP53- als auch im ATRX Gen. Aufgrund dieser Koinzidenz nehmen wir an, dass zur Entstehung IDH-Mutierter Astrozytome zusätzlich Mutationen in diesen beiden Genen erforderlich sind. Die Auswirkungen von TP53 sind bereits intensiv untersucht worden. Die Rolle von IDH bei Astrozytomen ist noch nicht geklärt und diejenige von ATRX bisher kaum analysiert. Die meisten der heutigen Erkenntnisse zu IDH-mutierten Astrozytomen wurden an nativem menschlichem Tumorgewebe gewonnen. Gerade die Aufklärung vonInteraktionen zwischen koinzidierenden Mutationen in der Tumorentstehung erfordert jedoch die Entwicklung von geeigneten Modellen. Hierbei ist erforderlich, dass einzelne Mechanismen gezielt moduliert und deren Auswirkung gezielt untersucht werden können.Kombinationen und zeitliche Reihenfolge müssen variabel sein. Der Zeitpunkt der Aktivierung sollte zu unterschiedlichen Entwicklungsstufen der Vorläuferzellen möglich sein. Ein Modell, das die gleichzeitige Wirkungsweise von IDH, TP53 und ATRXuntersuchen kann, existiert bisher nicht. Mit unserem Projekt wollen wir die Rolle der drei häufigsten und regelmäßig in Kombination auftretenden Mutationen in IDH-mutierten Astrozytomen entschlüsseln. Wir planen die zellulären Veränderungen zu erfassen,die aufgrund der einzelnen oder kombinierten Mutationen auftreten. Durch den Einsatz differenzierungs-spezifischer Promotoren, welche zum Induzieren der Mutationen eingesetzt werden, wollen wir Aufschluss zum Ursprung dieser Tumoren gewinnen. Wir werden ein gerade in unserem Labor generiertes rekombinantes Mausmodell hinzuziehen, um die Interaktion der zugrunde liegenden Mechanismen zu entschlüsseln. Hierzu werden vorwiegend umfangreiche proteinbiochemische Analysen mittels Massenspektrometrie und zusätzlich zellbiologische Untersuchungen durchgeführt werden. Mit dem beantragten Projekt wollen wir erstmals systematisch die Kooperation der drei häufigsten, in aller Regel gemeinsam auftretenden, Veränderungen in IDH-mutierten Astrozytomen untersuchen. Als Resultat erwarten grundsätzliche undneue Erkenntnisse zu den Mechanismen, die der Entstehung dieser Tumoren zugrunde liegen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Mitverantwortlich: Privatdozent Dr. David E. Reuß