Mechanismen der Erschöpfung von CD4+ T-Zellen durch persistierendes Antigen und chronische Entzündung

• Antragsteller: Privatdozent Dr. Reinhard Obst
• Fachliche Zuordnung: Immunologie
• Förderung: Förderung seit 2022
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 498114633

Chronische Infektionen wie Tuberkulose, Malaria und HIV/AIDS sind große Herausforderungen für die öffentliche Gesundheit. In solchen und malignen Erkrankungen kann das Immunsystem ihre Ursachen nicht bereinigen, welche dann langfristig persistieren. Unter solchen Umständen verlieren T-Zellen ihre Funktionen durch kontinuierliche Antigen-Präsentation, Entzündung und metabolisch unvorteilhafte Mikro-Umgebungen, einen Prozess, die man unter dem Begriff der Erschöpfung zusammenfasst. In Studien zur Erschöpfung von CD4+ T-Helfer-Zellen in einem Tiermodell, in dem sich die Präsentation eines Antigens in vivo regulieren lässt, haben wir definieren können, wie die T-Zellen durch verschiedene Dosen und Zeiten der Antigenpräsentation erschöpft werden. Wir wollen nun fragen, wie bestimmte Gene zur Erschöpfung von T-Helfer-Zellen beitragen, die uns in Genexpressionsstudien aufgefallen sind: Ein Transkriptionsfaktor (Helios), zwei Paare von paralogen Transkriptionsfaktoren (Tox und Tox2, Egr2 und -3) und ein Paar von Inhibitoren des MAP-Kinase-Weges (Spry1 und -2) werden mit großer Wahrscheinlichkeit die Erschöpfung von T-Helfer-Zellen schwächen. Durch die Nutzung von zumeist loxP-flankierten Zielgenen und einer induzierbaren Cre-Rekombinase werden die Gene spezifisch in der Phase der Erschöpfung durch verschiedene Mengen von Antigen zu deletiert. Wir erwarten, dass die Zellen einen weniger erschöpften Phänotyp zeigen werden. Wir werden weiterhin die Zielgene und Chromatin-Veränderung untersuchen, um Mechanismen zu identifizieren, die pharmakologisch gestört werden können, um Immunantworten gegen chronische Infektionen und Krebs besser unterstützen zu können. Zudem möchten wir untersuchen, welche Rolle akute und chronische Entzündungen durch Infektionen des LCM-Virus bei der T-Zell-Erschöpfung spielen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen