Einfluss von Anaphylatoxinen auf regulierten Zelltod und Gewebedegeneration nach Knorpeltrauma

• Antragstellerin: Dr. Jana Riegger-Koch
• Fachliche Zuordnung: Rheumatologie ; Zellbiologie
• Förderung: Förderung seit 2022
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 498498521

Gelenkverletzungen gelten als wesentlicher Risikofaktor bei der Entwicklung einer frühen Form der Arthrose (OA), auch posttraumatische Arthrose (PTOA) genannt. Trotz umfassender Hinweise darauf, dass die angeborene Immunantwort, und insbesondere das Komplementsystems, bei PTOA-assoziierten Pathomechanismen beteiligt ist, wurde den Nebenprodukten der Komplementaktivierung - den Anaphylatoxinen (AT) C3a und C5a - bislang nur wenig Aufmerksamkeit geschenkt.Kürzlich konnten wir beobachten, dass AT in Anwesenheit von Tumor Nekrose Faktor alpha (TNF) zum Zelltod von Chondrozyten führt. Dieser Mechanismus könnte bei der Entstehung einer PTOA eine wesentliche Rolle spielen, wurde bis dato allerdings noch nicht beschrieben. Darüber hinaus könnten manche Knorpelbestandteile die posttraumatische Komplementaktivierung und die daraus resultierende AT Generierung modulieren. Dies ist ein höchst relevanter Aspekt, über welchen bisher nur wenig bekannt ist. Die zentrale Hypothese des beantragten Projektes ist, dass AT bedeutende Treiber bzw. Cofaktoren darstellen, welche bei den degenerativen Prozessen nach Knorpeltrauma involviert sind und somit zur Pathogenese der PTOA beitragen. Zur Klärung dieses Sachverhaltes, steht uns ein gut etabliertes ex vivo Knorpeltrauma Modell zur Verfügung. Die geplanten Experimente konzentrieren sich dabei insbesondere auf (1) die Charakterisierung zellulärer und Matrix-assoziierter Komplementregulatoren, (2) die Untersuchung Trauma-induzierter AT Generierung und deren nachfolgenden Einfluss auf den Chondrozytenmetabolismus, sowie (3) die Klärung des zugrundeliegenden Mechanismus der AT-bedingten Zytotoxizität unter inflammatorischen Bedingungen. Zudem beinhaltet das Projekt (4) die in vivo Untersuchung AT-assoziierter Effekte im PTOA Maus Modell. Insgesamt wird die Klärung der Mechanismen der Komplementaktivierung und der Rolle der AT nach Knorpeltrauma einen wichtigen Einblick in die zugrundeliegenden zellulären und molekularen Prozesse der PTOA Pathogenese geben. Diese Erkenntnisse könnten die Entwicklung von effizienten pharmakologischen Behandlungsstrategien zur Linderung der PTOA Entwicklung und Verbesserung der intrinsischen Regeneration unterstützen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen