Untersuchung des Einflusses von Makrophagen-Subpopulationen an der Myelinisierung des zentralen Nervensystems

• Antragstellerin: Dr. Alana Hoffmann
• Fachliche Zuordnung: Entwicklungsneurobiologie ; Experimentelle Modelle zum Verständnis von Erkrankungen des Nervensystems ; Immunologie ; Molekulare Biologie und Physiologie von Nerven- und Gliazellen
• Förderung: Förderung seit 2022
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 498972649

Myelin ist eine lipidreiche, isolierende Membran, welche Nervenfasern umhüllt und wichtige Funktionen des zentralen Nervensystems unterstützt. Der Mechanismus wie Myelinbildung (Myelinisierung) währende der Entwicklung initiiert und unterstützt wird, ist derzeit jedoch noch wenig verstanden. Kürzlich konnte gezeigt werden, dass die Parenchym-ständigen Makrophagen des zentralen Nervensystems, die Mikrogliazellen, eine zentrale Rolle bei der Entwicklung von Myelin spielen. Jedoch wurde dies ausschließlich mittels unspezifischer Methoden untersucht, welche nicht zwischen Mikroglia und anderen Makrophagen-Subpopulationen, z.B. in den Grenzbereichen des zentralen Nervensystems, unterscheiden können. Eine dieser Subpopulationen sind perivaskuläre Makrophagen, deren Funktion derzeit weitgehend unverstanden und aufgrund mangelnder spezifischer Methoden kaum erforscht ist. Aufgrund ihrer Nähe zum Gefäßsystem, welches von Myelin-bildenden Zellen als Gerüst für die Migration zum Zielort verwendet wird, sind perivaskuläre Makrophagen ideale Kandidaten für die Unterstützung der Myelinbildung. Zudem konnte die Entwicklung eines neuen Mausmodells, in welchem speziell Mikroglia fehlen – perivaskuläre Makrophagen jedoch vorhanden sind – zeigen, dass die Myelinbildung weiterhin aufrechterhalten bleibt. Vordaten aus Einzelzell-Sequenzierungen von Makrophagen aus murinen Gehirnregionen während der Myelinentwicklung identifizierten eine bestimmte Makrophagen-Subpopulation, welche einen Wachstumsfaktor exprimiert, der die Myelinisierung fördert (Insulin-ähnlicher Wachstumsfaktor-1 (IGF-1)). Dies lässt vermuten, dass die Zellen zur Myelinbildung während der Entwicklung beitragen. Da diese Daten die aktuell gängige These der Funktion der Mikroglia während der Myelinbildung hinterfragen, stelle ich die Hypothese auf, dass perivaskuläre Makrophagen die Myelinbildung während der Entwicklung maßgeblich unterstützen. Um meine Hypothese zu erforschen soll i) die Dynamik perivaskulärer Zellen und deren Genexpression während der Entwicklung in humanen und murinen Gehirnregionen mittels neuwertiger (‚on-tissue‘ spatial profiling) Technologie lokal transkriptionell untersucht und ii) durch spezifische Depletion von perivaskulären Makrophagen mittels neuer transgener Mausmodelle die Voraussetzungen für die Myelinbildung und die Rolle der perivaskulären Makrophagen analysiert werden. Dieses Projekt wird neue, fundamentale Erkenntnisse über den Einfluss von perivaskulären Makrophagen in der Entwicklung des zentralen Nervensystems bringen, welche zukünftig zur Entwicklung neuartiger Therapieansätze beitragen.

• DFG-Verfahren: WBP Stipendium
• Internationaler Bezug: Großbritannien
• Gastgeberin: Professorin Dr. Veronique Miron