Rolle von neutrophil extracellular traps (NETs) bei der gestörten Frakturheilung bei Typ 2 Diabetikern

• Antragstellerin: Privatdozentin Dr. Sabrina Ehnert
• Fachliche Zuordnung: Orthopädie, Unfallchirurgie, rekonstruktive Chirurgie
• Förderung: Förderung seit 2022
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 499304393

Die Volkskrankheit Diabetes mellitus geht mit zahlreichen Komplikationen einher, welche, trotz komplexer und kostenintensiver Behandlung, häufig schwere gesundheitliche Schäden nach sich ziehen. Bereits Prädiabetiker zeigen eine veränderte Knochenstruktur. Dadurch erleiden Prä-/Diabetiker sehr viel häufiger Frakturen als Stoffwechselgesunde. Deshalb wird angenommen, dass in der Unfallchirurgie die Rate an Prädiabetikern und bisher unerkannten Diabetikern (geschätzte Dunkelziffer in Deutschland ca. 4,5 Mio) besonders hoch ist. Bei einer Fraktur stellen die osteosynthetische Versorgung und folgende Mobilisierung eine große Herausforderung dar. Oftmals zeigt sich eine prolongierte und komplikationsreiche Heilung, welche nicht selten in der Amputationen der betoffenen Gliedmaßen endet. Die Behandlung dieser Komplikationen stellt einen Großteil der direkten Diabetes-assoziierten Kosten in Deutschland.Um die Versorgung von Frakturen bei Prä-/Diabetikern zu verbessern, soll mit dem hier vorliegenden Antrag ein Screening etabliert werden, welches es ermöglicht Prä-/Diabetiker frühzeitig zu identifizieren damit diese gezielt therapiert werden können. Durch optimierte Blutzuckereinstellung (Medikamente) kann das Komplikationsrisiko bereits reduziert werden. Um zukünftig jedoch auch gezielte Therapien entwickeln zu können, bedarf es dem grundlegenden Verständnis der zugrundeliegenden Mechanismen. Nach einer Fraktur sind Neutrophile die ersten Zellen im Frakturhämatom. Im Mausmodell wurde gezeigt, dass der Diabetes Neutrophile zur Bildung von NETs (neutrophil extracellular traps) anregt. Bei dem Prozess der NETose schleusen Neutrophile ihre DNA mit zitrullinierten Histonen und antimikrobiellen Peptiden aus der Zelle aus, um Pathogene zu binden und unschädlich zu machen. Wir vermuten, dass eine übermäßige Bildung von NETs bei Diabetikern das umgebende Gewebe schädigt, und so die Wund- und Frakturheilung verzögert bzw. verhindert. Eine besondere Rolle spielt dabei das Enzym PADI4 (peptidyl arginine deiminase 4). Wir erwarten erhöhte PADI4 Spiegel in Neutrophilen von Diabetikern, wodurch die Zellen anfälliger für NETose sind. Nach einer Fraktur kommt es bei Diabetikern zu erhöhtem oxidativen und nitrosativen Stress. Wir vermuten, dass dies ein entscheidender Trigger für die NETose darstellt. Darüber hinaus legen unsere Vorarbeiten nahe, dass die genetischen Varianten von PADI4 beeinflussen, wie stark die Neutrophilen auf die NETose-Reize reagieren. Dies wiederum bestimmt die Anfälligkeit der Prä-/Diabetiker für Komplikationen wie Gewebs- und Implantat-assoziierte Infekte. Diese Annahmen und Hypothesen zu beweisen und mögliche zugrundeliegenden Mechanismen zu identifizieren, ist Schwerpunkt dieses Antrags. Die gewonnenen Erkenntnisse sollen zukünftig genutzt werden um neue Therapieansätze zur Unterstützung der Wund- und Frakturheilung von Prä-/Diabetikern zu entwickeln.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen