Reprogramming von Tumorfördernden Makrophagen mittels RNAi basierte Therapien

• Antragsteller: Professor Dr. Rajkumar Savai
• Fachliche Zuordnung: Hämatologie, Onkologie
• Förderung: Förderung seit 2022
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 499344827

Letalität. Neuere Studien zeigen vermehrt, dass fehlprogrammierte Zellen des Tumor-Stromas (u.a. Makrophagen) eine entscheidende Rolle für Tumorwachstum, Metastasierung und Therapieresistenz spielen. Dabei stellt die Lunge mit ihren zahlreichen stromalen Zelltypen eine einzigartige Voraussetzung für die Ausbildung eines komplexen Tumorstromas dar. Innerhalb des bestehenden Tumormikromilieus zählen Tumor-Assoziierte Makrophagen (TAMs) zu den häufigsten und wichtigsten nicht-neoplastischen Zelltypen. Nichtsdestotrotz ist der Beitrag der TAMs in Lungenkrebs noch in großen Teilen unentdeckt. Kürzlich konnten wir in humanen Lungenkrebsproben zeigen, dass die Infiltration der Makrophagen mit dem Staging und der Metastasierung des Tumors korreliert. Ferner konnte in Lungenkrebsmodellen durch die Depletion der Makrophagen das Wachstum und die Metastasierung gehindert werden. Um Therapiekonzepte zu entwickeln, die auf das Reprogrammieren von Makrophagen zugeschnitten sind, bedarf es allerdings einem tiefergehenden Verständnis der zugrundeliegenden molekularen Mechanismen der vorhandenen Subtypen und Makrophagen-Phänotypen (sog. Plastizität). Demzufolge zielt dieser Antrag auf die Identifizierung der fehlregulierten miRNAs und lncRNAs in TAMs und deren Bedeutung für die Funktion von TAMs ab, sowohl in Mausmodellen als auch im Menschen, sowie deren Beitrag auf die Tumorentwicklung und Metastasierung in vitro und in vivo. Durch die für TAMs spezifische Modulierung der miRNAs und lncRNAs möchten wir neuartige Therapiekonzepte für Lungenkrebs entwickeln. Um diese Ziele zu erreichen sind folgende Arbeiten geplant: a) Evaluierung des Ansatzes zur Reprogrammierung/Umerziehung von TAMs zur Behandlung von Lungenkrebs – Rolle der lncRNAs. b) Evaluierung des Ansatzes zur Reprogrammierung/Umerziehung von TAMs zur Behandlung von Lungenkrebs – Rolle der miRNAs. Durch die Forschung zu diesen Punkten möchten wir das Wissen und das Verständnis verbessern, wie Makrophagen die Tumorentstehung und –entwicklung beeinflussen. Unser besonderes Interesse gilt der Identifizierung spezieller Zielstrukturen, die in die Bildung des Tumormikromilieus eingreifen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen