Kontrolle einer metabolisch induzierten Steatohepatitis (NASH) via Modulation des IL-13 Signalweges in Leber-, Darm- und Fettgewebe

• Antragstellerin: Professorin Dr. Elke Roeb
• Fachliche Zuordnung: Gastroenterologie
• Förderung: Förderung seit 2022
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 499353576

Die nicht-alkoholische Fettlebererkrankung, NAFLD, ist die weltweit häufigste chronische Lebererkrankung mit einer geschätzten Prävalenz von 25% in den Industrienationen. Die Leber ist als zentrales Stoffwechselorgan Auslöser und Zielstruktur systemischer metabolisch-inflammatorischer Erkrankungen. Beim metabolischen Syndrom (MS) führen metabolisch-inflammatorische Wechselwirkungen zwischen Leber, Darm und Fettgewebe zur Progression der hepatischen Steatose bis zur Steatohepatitis (NASH) und konsekutiven NASH-Fibrose. Im Zusammenspiel von MS und chronischer Inflammation bei der NAFLD spielt das pleiotrope Th2 Zytokin IL-13 eine entscheidende Rolle bei der Verlinkung von metabolischen mit inflammatorischen Prozessen. Klinische Studien und Tierversuche zeigen, dass eine globale Perturbation des IL-13 Systems zwar eine NASH verzögern kann, aber andererseits mit multiplen Nebenwirkungen an anderen Organsystemen einhergeht, die dann indirekt die NASH (wieder) fördern. Wir haben gezeigt, dass durch eine IL-13-Signalausschaltung Cholestase und Leberfibrose verbessert und Darmintegrität und -flora wiederhergestellt werden. Hieraus ergibt sich die Hypothese, dass eine leberspezifische Hemmung des IL-13 Signalweges notwendig ist, um die Entwicklung bzw. Progression einer NASH und NASH-Fibrose über dieses Zytokin zu inhibieren. Das Ziel dieses Antrages ist ein systematischer Vergleich der Effekte von spezifischen IL-13 Rezeptormutationen in Leber-, und Darmzellen auf die Entwicklung einer NAFLD. Zur Klärung der pathophysiologischen und molekularen Ursachen einer putativen hepatoprotektiven Wirkung von IL-13 soll eine IL-13 Applikation bzw. eine IL-13 Inaktivierung in vivo durch Gewebe-spezifische Ansätze am murinen NASH Modell (Western Diät) untersucht werden. Die zelltypspezifische genetische Ausschaltung des IL 13-Rezeptors Rα1 über das Cre-lox-System wird durch Kreuzung von Lrat-Cre (HSC)-, Vil-Cre (Enterozyten)- sowie IL-13Rα1-gefloxten Mauslinien auf dem genetischen Hintergrund C57BL/6J erreicht. Mechanistische Analysen in Zellkultur (primäre Leberzellen und Zelllinien) sollen die Auswirkungen einer Modulation des IL-13 Signalings auf Transdifferenzierung von HSC, hepatozytären Metabolismus und epitheliale Barrierefunktion klären. Zudem soll die Effektivität kombinierter Therapieoptionen auf der Basis Zell- und Organ-spezifischer Modulationen des IL-13 Signalings untersucht werden. Translational sollen exemplarisch weiterführende Befunde an humanen Proben von NASH-Patienten z. B. durch immunhistologische Analysen von Lebermaterial belegt werden.Die systemische Induktion von IL-13 unter gleichzeitiger Inhibition des IL-13 Signalings in Enterozyten und hepatischen Sternzellen (HSC) könnte langfristig eine optimierte und zielgerichtete Kombinationstherapie darstellen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen