Molekulare Therapien für die junktionale Epidermolysis bullosa

• Antragstellerinnen / Antragsteller: Professor Dr. Claus-Werner Franzke, Ph.D.; Professorin Dr. Cristina Has
• Fachliche Zuordnung: Dermatologie
• Förderung: Förderung seit 2022
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 499429727

Die junktionale Epidermolysis bullosa (JEB), die durch Mutationen des Typs XVII Kollagen (C17)-Gens (COL17A1) verursacht wird, geht mit Hautblasen und chronischen Wunden einher. Die Behandlung besteht aus Wundmanagement und es besteht ein hoher therapeutischer Bedarf. Tiermodelle sind früh tödlich oder reproduzieren die Krankheitssituation des Menschen nicht.Dieses auf umfangreiche Vorarbeiten und der komplementären Expertise der Antragsteller aufbauende Forschungsvorhaben zielt darauf ab, molekulare Therapien zur Wiederherstellung des fehlenden C17 zu entwickeln und damit die Grundlage für klinische Studien zu schaffen. Um verschiedene Mutationen auf personalisierte Weise zu behandeln, werden wir eine Read-Through-Therapie für COL17A1-Nonsense-Mutationen (20% der COL17A1-Mutationen) und eine Proteintherapie für alle anderen COL17A1-Mutationen entwickeln. Translationale Read-Through-induzierende Medikamente (TRIDs) mit unterschiedlichen Wirkmechanismen sowie Enhancer und ein Nonsense-vermittelter Zerfallsinhibitor werden an Zellen von Patienten getestet, um die optimalen Konzentrationen und Kombinationen für jede COL17A1-Nonsense-Mutation zu finden. Darüber hinaus werden wir die Hypothese testen, dass die extrazellulär gespaltene C17-Ektodomäne (mit und ohne der hochantigenen NC16A-Domäne) während der Wundheilung in die Basalmembran integriert werden kann und den Wundverschluss fördert. TRIDs und rekombinante C17-Ektodomäne werden auch zusammen in zwei- und dreidimensionalen Zellmodellen angewendet. Als primäre Messwerte werden der wiederhergestellte C17-Spiegel, die Lebensfähigkeit der Zellen, die Stabilisierung der dermal-epidermalen Adhäsion und die Wirkung auf den Wundverschluss in rekonstruierten Hautmodellen ermittelt. Als sekundäres Read-out werden wir den C17-Umsatz und seinen Einfluss auf die epidermale Architektur und Signalwege untersuchen. Biochemische, zellbiologische und gewebemorphologische Assays werden eingesetzt. Dieses Projekt wird Kombinationen von Medikamenten identifizieren, die bei anderen genetischen Erkrankungen wirksam sein könnten, und einen reproduzierbaren Arbeitsablauf etablieren, um die genaue Wirkung molekularer Therapien auf einzelne Mutationen bei Epidermolysis bullosa zu untersuchen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen