Die pathophysiologische Bedeutung des Zellzyklus im akuten Nierenversagen

• Antragsteller: Professor Dr. Roland Schmitt
• Fachliche Zuordnung: Nephrologie
• Förderung: Förderung seit 2022
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 499521306

Das akute Nierenversagen ist ein schwerwiegendes Krankheitsbild, bei dem die Nierenfunktion abrupt abnimmt und für das es keine spezifische Therapie gibt. In vielen Fällen kann sich die Nierenfunktion erholen, es kommt aber auch zu bleibenden Schäden, die bis zur dauerhaften Dialyse führen. Ob die Nierenerholung erfolgreich ist, hängt von verschiedenen Faktoren ab. Eine wichtige Komponente ist die tubuläre Zellproliferation, die normalerweise als Beitrag zur Reparatur geschädigter Nierentubuli betrachtet wird. In unseren Vorarbeiten haben wir jedoch beobachtet, dass die schadensinduzierte Proliferation nicht nur reparativ, sondern auch schädlich sein kann. So haben wir bei transgenen Mäusen, denen das Zellzyklusprotein Cyclin D1 spezifisch im proximalen Tubulus fehlt, beobachtet, dass eine reduzierte Proliferationsfähigkeit die Niere schützt. Diese Befunde passen zu früheren Beobachtungen anderer Gruppen mit pharmakologischer Zellzyklushemmung. Im vorliegenden Antrag wollen wir die zugrundeliegenden Prozesse dieses Phänomens untersuchen und wir wollen testen, ob sich das Prinzip der Cyclin D1 Antagonisierung therapeutisch ausnutzen lässt. Zur Bearbeitung des letzteren Punktes werden wir eine siRNA-basierte Knockdown Strategie im Mausmodell nutzen, die eine mögliche klinische Translation erlauben könnte. Zur Frage der mechanistischen Grundlage haben wir in Vorarbeiten Transkriptomanalysen durchgeführt, in denen wir Unterschiede in proximalen Tubuli mit und ohne Cyclin D1 Ablation untersucht haben. Wir haben dabei ausschließlich Transkriptionsunterschiede für Zellzyklusgene gefunden, so dass wir davon ausgehen, dass der protektive Mechanismus direkt durch eine Hemmung der Zellzyklusaktivierung entsteht. Als entscheidenden Faktor wollen wir daher die ‚zelluläre Energie-Hypothese‘ testen, in der wir postulieren, dass die Zellzyklusblockade durch Schutz vor zu hohem Energieaufwand nephroprotektiv ist. Dieser Hypothese liegt die Beobachtung zugrunde, dass der hohe Energieaufwand des Zellzyklus bereits vorgeschädigte Zellen überlastet. Wir wollen diese Hypothese in Zellkulturexperimenten sowie im Maus- und Zebrafischmodell überprüfen, indem wir verschiedene Schadensmodelle und Proliferationsinterventionen nutzen, um mittels Energieträgermessung, matrixunterstützter Laserdesorptions-/Ionisations-Flugzeit-Massenspektro-metrie-Bildgebung (MALDI-TOF-MSI) und zellulärer Schadensanalyse die Zell- und Gewebereaktion in Abhängigkeit der Zellzyklusaktivierung zu analysieren. Zusammen sollen die erwarteten Ergebnisse helfen, die Rolle der tubulären Zellproliferation im akuten Nierenversagen besser zu verstehen, so dass wir eine Basis schaffen können, die das Ableiten neuer Therapiestrategien ermöglicht.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen