Konstitutive 5-HT7-Rezeptoraktivität als Target für die Behandlung von Tauopathien

• Antragsteller: Professor Alexander Dityatev, Ph.D.; Professor Dr. Evgeni Ponimaskin
• Fachliche Zuordnung: Experimentelle Modelle zum Verständnis von Erkrankungen des Nervensystems ; Molekulare Biologie und Physiologie von Nerven- und Gliazellen ; Molekulare und zelluläre Neurologie und Neuropathologie
• Förderung: Förderung seit 2022
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 499530317

Viele neurodegenerative Erkrankungen werden durch die Bildung und Ablagerung von Proteinaggregaten ausgelöst. Insbesondere die Ansammlung des hyperphosphorylierten Mikrotubuli-assoziierten Proteins Tau innerhalb von Nervenzellen führt zur Entwicklung sogenannter Tauopathien. Wir haben vor Kurzem gezeigt, dass eine konstitutive Serotonin-5-HT7-Rezeptor-(5-HT7R)-Aktivität für die Tau-Hyperphosphorylierung und Bildung von Tau-Aggregate durch einen CDK5-abhängigen Mechanismus erforderlich ist. Zudem konnte ein selektiver 5-HT7R-Knockdown im Mauskortex Beeinträchtigungen von Langzeitpotenzierungen und des Gedächtnisses vollständig aufheben, die durch eine Überexpression des humanen Tau[R406W] Proteins, das mit frontotemporaler Demenz (FTD) assoziiert ist, ausgelöst werden. In diesem Antrag möchten wir die strukturellen Voraussetzungen für die Bildung des 5-HT7R-CDK5-Komplexes charakterisieren. Auf Grundlage dieses Wissens werden wir spezifisch in die 5-HT7R-CDK5-Signalübertragung eingreifen, indem wir die mutierte 5-HT7R-Form (die nicht an CDK5 bindet) exprimieren. Dies würde es uns ermöglichen, die funktionelle Rolle des 5-HT7R-CDK5-Komplexes unter physiologischen Bedingungen und bei zwei Formen der Tauopathie, die durch neuronale Überexpression von humanem Tau[R406W] oder Tau[P301L]-Mutanten hervorgerufen werden, zu untersuchen. Da wir einige klinisch zugelassene Medikamente identifiziert haben, die inverse Agonisten für den 5-HT7R sind, werden wir ihre Wirksamkeit bei der Vorbeugung der Tau-Hyperphosphorylierung und der Aggregation mittels Hochdurchsatz-Screening vergleichen. Die vielversprechendsten Arzneien werden dann auf ihre Fähigkeit untersucht, pathologische Tau-Effekte sowohl in vitro als auch in vivo aufzuheben. Dafür wird eine synergistische Kombination aus Techniken verwendet, die in den teilnehmenden Laboren vorhanden sind, inklusive virale Manipulation, quantitative intravitale Mikroskopie, FRET-Analysen, elektrophysiologische Messungen und Verhaltensanalysen. Außerdem wird eine vorregistrierte, randomisierte, präklinische Doppelblindstudie für die wirksamsten inversen 5-HT7R-Agonisten, die die Tau-Hyperphosphorylierung und -Aggregation hemmen, mit dem Tg4510-Maus als Model durchgeführt. Abschließend werden wir humane induzierte pluripotente Stammzellen als Modellsystem für die Analyse pathophysiologischer Bedeutung der 5-HT7R-CDK5-Signalgebung bei den Tauopathien anwenden. Wir erwarten, dass die Ergebnisse dieses Projekts unser Verständnis über die physiologische und pathophysiologische Bedeutung der 5-HT7R-CDK5-Signalgebung bei neurodegenerativen Erkrankungen verbessert und dass wir die therapeutische Wirkung von Medikamenten, die 5-HT7R ansprechen, für die Behandlung von Tauopathien und TDP-43-assoziierten Störungen identifizieren und charakterisieren können.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen