Die Regression von hochendothelialen Venolen im Alter manifestiert geschlechts-spezifische Dimorphismen in Lymphknoten mit Implikationen für tumorgerichtete Immunantworten

• Antragsteller: Dr. Lutz Menzel
• Fachliche Zuordnung: Hämatologie, Onkologie ; Zellbiologie
• Förderung: Förderung von 2022 bis 2024
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 499534188

Krebserkrankungen in nicht-geschlechtsspezifischen Geweben treten öfter bei Männern auf, mit einer Mortalitätsrate doppelt so hoch wie im Vergleich zu Frauen. Diese geschlechtsspezifischen Unterschiede treten überall auf der Welt auf, selbst wenn die Daten für äußerliche Risikofaktoren und verschiedene Lebenswandel bereinigt wurden. Unterschiede in der Bekämpfung von Tumoren durch das körpereigene Immunsystem sind entscheidende Faktoren für die geschlechtsspezifische Inzidenz von Krebserkrankungen. Wie das angeborene und adaptive Immunsystem auf Tumore unter dem Einfluss von Alter und Geschlecht reagiert ist bislang nur wenig bekannt. Meine vorläufigen Daten zeigen, dass die durch LTbR/NFkB-Signalwege erhaltenen hochendotheliale Venolen (HEV) im Alter zurückgehen und die daraus resultierende Verkleinerung des Lymphknotenvolumens und des Immunzellgehalts früher im Leben von Männern auftritt. Meine Hypothese ist, dass weibliche Geschlechtshormone die HEVs direkt oder über die transkriptionelle Regulation anderer Faktoren stimulieren und somit die altersbedingte Verkleinerung der Lymphknoten verlangsamen. Daten von einzel-Zell RNA Sequenzierungen von Lymphknotenzellen in mittelalten and älteren Menschen zeigten eine höhere Expression von Osteopontin (OPN) in HEV-Zellen von Frauen im Vergleich zu Männern. Osteopontin ist dafür bekannt stabilisierend auf den NFkB Signalweg einwirken zu können und ist somit ein vielversprechender Kandidat um bei der Erhaltung von HEVs in weiblichen Lymphknoten eine Rolle zu spielen. Des Weiteren werde ich untersuchen, ob die verkleinerte Population von naiven T-Zellen bei Männern zu einer Einschränkung des T-Zell-Rezeptor Repertoire in tumor-drainierenden Lymphknoten führt und dies ein Grund für die eingeschränkte Erkennung von Tumoren bei Männern ist. Im hier vorgestellten Projekt werde ich geschlechtsspezifische Unterschiede von Lymphknotengrößen bestimmen und deren Auswirkung auf geschlechts- und alters-abhängige Mechanismen der Tumorbekämpfung des Immunsystems untersuchen.

• DFG-Verfahren: WBP Stipendium
• Internationaler Bezug: USA
• Gastgeber: Professor Dr. Timothy P. Padera, Ph.D.