Die Rolle von Chaperon-vermittelter Autophagie in präleukemischen hämatopoetischen Stammzellen

• Antragstellerin: Dr. Juliane Grimm
• Fachliche Zuordnung: Hämatologie, Onkologie
• Förderung: Förderung von 2022 bis 2025
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 499544544

Hämatopoetische Stammzellen (HSC) sind der Ursprung jeder Blutzelle und ihre Fähigkeit sich selbst zu erneuern und über lange Zeit in einem Ruhestadium im Knochenmark zu verharren sind die Voraussetzungen für die lebenslange Blutbildung. Während des Alterungsprozesses treten jedoch somatische Mutationen, typischerweise in epigenetischen Genen, in den HSC auf. Diese Mutationen verleihen den HSC einen Proliferationsvorteil der zu ihrer klonalen Expansion führt. Da diese mutierten HSC jedoch immer noch in der Lage sind gesunde Blutzellen hervorzubringen, werden sie als präleukämische HSC bezeichnet. In großen Studien konnte nachgewiesen werden, dass diese präleukämischen Mutationen auch im peripheren Blut von sonst gesunden älteren Individuen zu finden sind. Daher wurde der Begriff altersassoziierte klonale Hämatopoese (ARCH) etabliert. Individuen mit ARCH hatten dabei ein höheres Risiko an akuter myeloischer Leukämie (AML), koronarer Herzkrankheit oder Arteriosklerose zu erkranken.Diese Ergebnisse legen daher nahe, das alternde präleukämische HSC der Ursprung für die Entstehung einer Leukämie sind. Jedoch entwickelt nur ein geringer Prozentsatz an Individuen mit ARCH auch tatsächlich eine AML und die zugrundeliegenden Mechanismen sind bis heute nicht vollständig verstanden.Eine kürzlich erschienene Studie konnte zeigen, dass Chaperon-vermittelte Autophagie (CMA) essentiell für die Aufrechterhaltung gesunder HSC ist. Autophagie ist entscheidend am Abbau beschädigter Proteine und Zellorganellen beteiligt, stellt aber auch neue Ressourcen (z.B. Aminosäuren) bereit, wenn die Zelle Stressoren ausgesetzt ist. CMA ist dabei eine zielgerichtete Autophagieform, da über diesen Mechanismus nur Proteine abgebaut werden, die eine bestimmte Aminosäuresequenz enthalten. In HSC nimmt die CMA Aktivität im Alter ab und die Hemmung der CMA führt zu einem vorgealterten Phänotyp der HSC, der durch erhöhte Konzentrationen an reaktiven Sauerstoffspezies und eine Hemmung von Glykolyse und Fettsäuremetabolismus gekennzeichnet ist. Bis heute wurde jedoch noch nie beleuchtet, wie eine Einschränkung der CMA die Leukämieentstehung beeinflussen kann. Daher werden wir in dem beantragten Projekt untersuchen, wie sich eine Beeinträchtigung der CMA auf den Phänotyp von präleukämischen HSC und ihr Transformationspotential zu leukämischen Stammzellen auswirkt. Hierfür werden wir neue ARCH Mausmodelle sowie primäre humane Proben verwenden. Unsere Ergebnisse werden einen detaillierten Einblick in die Funktion von CMA in präleukämischen und leukämischen Stammzellen geben. Dabei könnten die Erkenntnisse unsere Studie auch Ausgangspunkt für die Entwicklung von Interventionsstrategien sein, die noch vor der Entstehung einer Leukämie ansetzen.

• DFG-Verfahren: WBP Stipendium
• Internationaler Bezug: USA
• Gastgeberin: Professorin Dr. Britta Will